Ácidos Grasos de Cadena Muy Larga

November 2nd, 2010 |

Stephan Kemp, Ph.D., Cyntia Amorosi, M.Sc., and Paul Watkins, M.D., Ph.D.

Desde el punto de vista bioquímico, ¿cuál es el problema en ALD / AMN?

En los pacientes con ALD y AMN, hay un exceso de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) que se acumulan en la mayoría de los tejidos del cuerpo. Este exceso es más grave en el cerebro y las glándulas suprarrenales dando lugar a problemas neurológicos y el mal funcionamiento de las glándulas (enfermedad de Addison). Los AGCML también se acumulan en el plasma sanguíneo. Esto hace que sea posible diagnosticar la ALD-X mediante un análisis de sangre.

Niveles normales de AGCML en una mujer sospechosa de padecer ALD-X. ¿Qué significa ésto?

El análisis de AGCML en plasma es la prueba diagnóstica más utilizada para la ALD-X. El ensayo depende de la demostración de los niveles incrementados de C26:0 y en el incremento de las relaciones C26:0/C22:0 y C24:0/C22:0. La experiencia con esta prueba en más de 2.000 pacientes con ALD-X ha demostrado que aproximadamente el 10-20% de las portadoras obligadas (mujeres con ALD-X) tienen niveles normales de AGCML.

Niveles normales de AGCML en plasma no excluyen la heterocigosidad para ALD-X. Cuando se sospecha que una mujer es una posible portadora para la ALD-X, el análisis de mutaciones es el método más fiable para la identificación de heterocigotas. Idealmente, la mutación en la familia tendría que ser definida en un hombre afectado o en un familiar heterocigota obligado.

¿Que son los ácidos grasos?

Antes de que la estructura química de los ácidos grasos pueda ser explicada, se necesitan unos pocos conocimientos previos de química.

La mayoría de los productos químicos que nos son familiares, como la sal y el agua, se componen de diferentes módulos denominados “elementos”. La sal se compone de los elementos sodio (Na) y cloro (Cl). Su estructura química es muy simple: un átomo de sodio está vinculado a un átomo de cloro. La fuerza que los mantiene unidos se llama enlace químico. El sodio sólo puede unirse con un átomo de otro elemento, y lo mismo para el cloro. Por lo tanto, la estructura química de la sal puede ser escrita como Na-Cl. La línea que une a Na y Cl representa el enlace químico.

El caso del agua es un poco más complicado. Se compone de los elementos hidrógeno (H) y oxígeno (O). El hidrógeno es como el Na y Cl que sólo pueden unirse con otro elemento. El oxígeno puede formar dos enlaces. En el agua, un O se puede unir con dos H. Por lo tanto, podemos escribir la estructura del agua como HOH. El hecho de que los elementos pueden unirse con otros elementos ha permitido a la naturaleza producir un número increíble, casi ilimitado, de productos químicos que componen nuestro entorno y a nosotros mismos.

Los ácidos grasos están formados por hidrógeno (H), oxígeno (O) y carbono (C). El carbono puede formar cuatro enlaces, lo que lo hace un elemento muy versátil. La parte grasa de los ácidos grasos es una cadena de átomos de carbono unidos entre si y cada C está también unido a varios H.

fatty acid backbone

La parte “ácida” de un ácido graso tiene un C, dos O y un H.
En la parte ácida, hay dos líneas o enlaces entre el C y uno de los O. Esto se conoce como “doble enlace”.

acid  group

Ejemplos de ácidos grasos

Ácido acético (vinagre), un ácido graso de cadena corta; C2:0

acetic acid

Ácido palmítico (se encuentra en la grasa de cerdo o la manteca), es un ácido graso de cadena larga; C16:0

palmitic  acid

Dos ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML), se denominan ácido lignocerico; C24:0

lignoceric acid

y ácido hexacosanoico; C26:0

hexacosanoic acid

Un sistema de abreviación conveniente se muestra en los ácidos grasos mencionados arriba. El número después de la “C” es el número de átomos de carbono en la cadena, por ejemplo, C2, C16, C24, C26, etc. El número después de los dos puntos nos dice el número de dobles enlaces en la cadena de carbono. En todos los ejemplos anteriores, no hay dobles enlaces entre los átomos de carbono, por lo tanto, todos tienen la designación “: 0″.

Ácidos grasos – ¿De qué se tratan? ¿De dónde vienen y qué hace el cuerpo con ellos?

Los ácidos grasos son productos químicos necesarios en el cuerpo. Se encuentran en los compuestos más complejos, como los triglicéridos, fosfolípidos, esfingolípidos, glucolípidos, y otros. Los triglicéridos, son los principales productos químicos en la “grasa”, son principalmente una forma de almacenamiento. Los fosfolípidos son parte de las membranas que rodean todas las células en el cuerpo y las estructuras más pequeñas dentro de las células. Esfingolípidos y glicolípidos son sustancias químicas complejas que se encuentran principalmente en las células cerebrales y nerviosas; los gangliósidos y la mielina se encuentran en esta categoría. Por lo tanto, los ácidos grasos son absolutamente necesarios para muchas funciones corporales normales. No podríamos vivir sin ellos.

Los ácidos grasos están presentes en los alimentos que comemos. Se encuentran en cantidades especialmente altas en los alimentos grasos, fritos, y los aceites. También están presentes en grandes cantidades en las nueces y semillas. La carne, aun los cortes magros, tienen una gran cantidad de ácidos grasos. Por otra parte, verduras, frutas y alimentos ricos en almidón (por ejemplo, pasta o pan) son relativamente bajos en ácidos grasos.

¿Qué sucede con los ácidos grasos de la dieta? Los ácidos grasos y otros nutrientes en los alimentos llegan al estómago donde comienzan el proceso de digestión. En este proceso, los alimentos se descomponen en sus diferentes componentes, tales como hidratos de carbono (azúcares y almidones), proteínas y lípidos (ácidos grasos y colesterol). Estos componentes son absorbidos por las células que recubren los intestinos. Los nutrientes pasan a través de las células intestinales y de los vasos sanguíneos pequeños. Estos vasos sanguíneos se dirigen directamente al hígado, el cual puede ser comparado con una “planta de procesamiento” de nutrientes. En las células del hígado, los nutrientes son metabolizados, lo que significa que son desglosados para producir calor o energía, o son convertidos en otros productos que el cuerpo necesita. El exceso de nutrientes puede ser convertido a una forma de almacenamiento como el glucógeno (para los azúcares) o los triglicéridos (para los ácidos grasos).

A menudo el cuerpo tiene un exceso de ácido grasos, ya sea porque se incorpora una gran cantidad con la dieta o porque se produce demasiado internamente. Por lo tanto, tenemos que deshacernos de dicho exceso. Los ácidos grasos son degradados u oxidados para producir energía o calor para el cuerpo. De hecho, son la principal fuente de combustible durante la inanición. Existe un delicado equilibrio entre tener suficiente nivel de ácidos grasos circulando y tener demasiado. El cuerpo normalmente tiene mecanismos para mantener este equilibrio. Cuando el equilibrio se desplaza, la enfermedad aparece.

VLCFA, ¿Qué sabemos acerca de ellos?

1) ¿Están presentes normalmente en el cuerpo?
- ¡Sí!

2) ¿Cuál es su función?
- Son parte de las membranas del cerebro, incluyendo la mielina, el “aislamiento” alrededor de las fibras nerviosas.

3) ¿De dónde vienen?
- De la dieta y a través de la elongación de los ácidos grasos más cortos.

4) ¿Qué ocasiona que aumenten los niveles de AGCML en ALD / AMN?
- El cuerpo produce demasiado.
- El cuerpo no elimina las cantidades en exceso

5) ¿Cuál de estas posibilidades es la correcta?
- Los estudios con pacientes voluntarios y en células en el laboratorio han demostrado que el proceso que normalmente rompe u oxida los AGCML es defectuoso en ALD / AMN.

¿Cómo hace el cuerpo normalmente para realizar la oxidación de los ácidos grasos?

A través de una serie de reacciones químicas, el cuerpo acorta los ácidos grasos mediante la eliminación de dos átomos de carbono a la vez:

Beta-oxidación de los ácidos grasos

Palmitic acid

Un ácido graso no es químicamente muy reactivo.

La enzima acil-CoA sintetasa une la Coenzima A a los ácidos grasos

Acyl CoA

(“ácidos grasos activados”)

La enzima acil-CoA oxidasa inserta un “doble enlace”

Enoyl CoA

La enzima enoil-CoA hidratasa utiliza una molécula de agua para remover el doble enlace y agregar un grupo hidroxilo (O-H).

L-hydroxyacyl  CoA

El grupo “O-H” es oxidado a “=O” por la enzima hidroxiacil-CoA dehidrogenasa.

Ketoacyl-CoA

El ácido graso de 16 carbonos es cortado por una enzima thiolasa en un ácido graso de 14 carbonos y un ácido graso de 2 carbonos.

myrestyl_CoA.jpg  (13672 bytes) + Acetyl CoA

Este acído graso activado de 14 carbonos puede seguir siendo acortado por repetición del proceso anterior.

La unidad de 2 carbonos puede ser usada para la producción de energía.

¿Cómo trabaja la enzima?

Working mechanism of an  enzyme

Las enzimas son proteínas que ayudan a que las reacciones químicas ocurran en el cuerpo. Las enzimas tienen “sitios de unión” para los productos químicos con los cuales interaccionan. En esta ilustración, se muestra la primera reacción de oxidación de los ácidos grasos. La enzima tiene un sitio de unión para un ácido graso y otro para una sustancia química llamada Coenzima A (CoA). Estos sitios de unión son muy específicos, los ácidos grasos y la CoA encajan en ellos como las llaves en las cerraduras. Al reunir estos dos compuestos químicos uno cerca del otro, la enzima les permite vincularse entre sí, formando una nueva sustancia química llamada acil-CoA. La enzima libera este producto, y queda libre para unirse a otro ácido graso y CoA. Sin la enzima, la probabilidad de que el ácido graso y la CoA interaccionen es casi nula.

¿Qué es la “proteína de ALD” y que función cumple?

ALDP is a transporter  for VLCFA

Las células contienen pequeñas estructuras vesiculares llamadas organelas. Estos compartimentos biológicos permiten que el cuerpo ponga las enzimas que tienen que trabajar juntas en el mismo lugar. La oxidación de ácidos grasos se lleva a cabo dentro de dos organelas diferentes – las mitocondrias y los peroxisomas. Las enzimas necesarias para la oxidación de los ácidos grasos en la mitocondria son diferentes de las de los peroxisomas. Las investigaciones realizadas en el Kennedy Krieger Institute en la década del 80 por los doctores Inderjit Singh y Hugo Moser mostraron que la oxidación AGCML se lleva a cabo solo en los peroxisomas.

En 1993, los doctores Patrick Aubourg y Mandel Jean-Louis en París descubrieron que el gen involucrado en la ALD-X genera una proteína (PALD) que se localiza en los peroxisomas. La proteína ALD pertenece a una familia específica de proteínas transportadoras. Estas proteínas permiten a las moléculas atravesar las membranas biológicas, como las que rodean a las organelas celulares. PALD actúa como una puerta en la membrana que rodea el peroxisoma. Los AGCML pasan a través de la puerta y entran en el peroxisoma donde pueden ser degradados para generar ácidos grasos más cortos.

La explicación más probable de lo que pasa en la ALD- X es que los AGCML que están esperando en el citoplasma de las células no puedan entrar en el peroxisoma, porque la proteína que tiene que transportarlos a través de la membrana peroxisomal (ALDP) no está funcionando correctamente.

Figura adaptada de: Engelen, Kemp & van Geel: Van gen naar ziekte; X-gebonden adrenoleukodystrofie (Del gen a la enfermedad, la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X). Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:804-808. Con el permiso de la Nederlands Tijdschrift geneeskunde.

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