Datos sobre Adrenoleucodistrofia ligada al X

January 24th, 2012 |

Marc Engelen, M.D., Cyntia Amorosi, M.Sc., and Stephan Kemp, Ph.D.

DEFINICIÓN

La Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X) es un grave trastorno genético progresivo, que afecta a las glándulas suprarrenales, la médula espinal y la sustancia blanca del sistema nervioso. Se reconoció por primera vez en 1923 y ha sido conocida como enfermedad de Schilder y leucodistrofia sudanofílica (no hay relación con la adrenoleucodistrofia neonatal que pertenece a los trastornos de Zellweger). En 1971, el Dr. Michael Blaw introdujo el nombre de adrenoleucodistrofia: ‘adreno “se refiere a las glándulas suprarrenales;” leuco “se refiere a la sustancia blanca del cerebro, y” distrofia “significa crecimiento o desarrollo anormal..

BIOQUÍMICA

La ALD-X es una enfermedad metabólica hereditaria de almacenamiento en la cual un defecto en una enzima específica resulta en la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) en los tejidos del cuerpo, especialmente al cerebro y las glándulas suprarrenales. En definitiva, la vaina de mielina que rodea los nervios se destruye causando problemas neurológicos, y el mal funcionamiento de las glándulas suprarrenales causa la enfermedad de Addison.

The ALD protein transports very long chain fatty acids.
Figura 1
Aunque algunos de los AGCML que se acumulan provienen de la dieta, la mayoría de ellos derivan principalmente de la elongación de los ácidos grasos de cadena larga que se lleva a cabo en el cuerpo. La acumulación de AGCML en pacientes con ALD-X es el resultado de la incapacidad para degradar esos ácidos grasos. La degradación de los AGCML normalmente tiene lugar en una parte de la célula, que se conoce como peroxisoma. Todas las células del cuerpo, a excepción de los glóbulos rojos, poseen peroxisomas (Figura 1). Los pacientes con ALD-X carecen de una de las proteínas necesarias para esta que dicha degradación tenga lugar. La proteína que falta o está defectuosa se denomina proteína de la ALD-X (PALD). PALD es crucial para el transporte de los AGCML hacia el peroxisoma. La ALD-X se debe a mutaciones o defectos en el gen que codifica para la PALD. Este gen se localiza en el cromosoma X y denomina ABCD1.

Figura adaptada de: Engelen, Kemp & van Geel: Van gen naar ziekte; X-gebonden adrenoleukodystrofie (Del gen a la enfermedad; Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X). Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:804-808. Con el permiso de la Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde.

EPIDEMIOLOGÍA

La ALD-X se presenta en todo el mundo y no se limita a ciertos grupos étnicos. La incidencia de ALD-X ha sido estimada en 1:17.000 recién nacidos.

GENÉTICA

La ALD-X es una enfermedad ligada al cromosoma X, lo que significa que la anormalidad genética involucra al cromosoma X. Las mujeres tienen dos cromosomas X, los hombres sólo uno. En las mujeres, el cromosoma X afectado, el que tiene el gen de la ALD- X (Figura 2, el cromosoma rojo), no se expresa por la presencia de una copia normal del gen en el otro cromosoma X (cromosoma negro). Los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y (Figura 3). En los hombres que tienen un cromosoma X con el gen para la ALD-X, no hay otro cromosoma X para la protección, por lo tanto los síntomas se manifiestan en el varón.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figura 2 (izquierda):
Si una mujer es portadora para la ALD-X se pueden presentar las siguientes posibilidades con cada recién nacido: si el bebe es una niña, hay 50% de probabilidad de que sea portadora de ALD-X y un 50% de probabilidades de que no sea afectada. En el caso de que el bebe sea un niño, existe una probabilidad del 50% de que tenga ALD-X y una probabilidad del 50% que no sea afectado.

Figura 3 (derecha):
Para un trastorno ligado al sexo, como la ALD-X, si un hombre afectado tiene hijos, entonces todos sus hijos serán completamente normales (siempre les pasa su cromosoma Y a sus hijos), pero todas sus hijas serán portadoras (porque siempre pasa su único cromosoma X a sus hijas).

EVOLUCIÓN CLÍNICA

PRUEBAS

La ALD-X /AMN se diagnostica mediante un simple análisis de sangre, para medir los niveles de ácidos grasos de cadena muy larga. Mientras que esta prueba es precisa en los hombres, en alrededor del 20% de las mujeres portadoras, la prueba muestra resultados normales y por lo tanto da un “falso negativo”. Un análisis de sangre basado en el ADN se puede llevar a cabo. Esta prueba permite la identificación precisa de las portadoras mediante estudios genéticos, y si el resultado es normal, se puede asegurar que la mujer no es portadora. Están disponibles las pruebas de diagnóstico, detección de portadores y diagnóstico prenatal. Un método de evaluación del recién nacido ha sido desarrollado en el Kennedy Krieger Institute, que puede detectar AGCML elevados en volúmenes de sangre muy pequeños. Ahora se está trabajando analizar grandes series de muestras para confirmar la sensibilidad y especificidad y para establecer el ensayo como un buen camino para realizar el screening de todos los niños recién nacidos para la ALD-X.

INVESTIGACIÓN

Se está haciendo una amplia investigación sobre ALD-X en todo el mundo. En 1993, el gen de la ALD-X fue identificado gracias a los esfuerzos combinados de los Dres. Patrick Aubourg y Jean-Louis Mandel en Francia y el Dr. Hugo Moser en los EE.UU. Esto ha abierto nuevas puertas para el estudio. Las actividades de investigación se centran en muchos aspectos, como responder a preguntas fundamentales, tales como: “¿Cómo pueden los AGCML conducir eventualmente a la pérdida de la mielina?”, “¿Por qué un paciente desarrola CCALD mientras que otro (que puede incluso ser el hermano de dicho paciente) desarrolla AMN a una edad más avanzada? “, así como también, tratar de encontrar una cura para la ALD-X.

TRATAMIENTO

No existe una terapia curativa general para la ALD-X.

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