Datos sobre la ALD

June 10th, 2016 |

Marc Engelen, M.D., Cyntia Amorosi, M.Sc., Carmen Sever (ELA España) and Stephan Kemp, Ph.D.

Definición

La Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD) es un grave trastorno progresivo, genético que afecta a las glándulas suprarrenales, la médula espinal y la sustancia blanca del sistema nervioso. Se describió por primera vez en 1923 y ha sido conocida como la enfermedad de Schilder y leucodistrofia sudanofílica. En 1970, se introdujo el nombre adrenoleucodistrofia; ‘Adreno’ se refiere a las glándulas suprarrenales; ‘Leuco “se refiere a la sustancia blanca del cerebro, y’ distrofia ‘significa crecimiento o desarrollo anormal. No existe ninguna relación con “la adrenoleucodistrofia neonatal”, que pertenece a las enfermedades de la biogénesis peroxisomal del espectro Zellweger.

Bioquimica

ALD es una enfermedad de almacenamiento metabólico hereditario por el que un defecto en un resultado de enzimas específicas en la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) en todos los tejidos del cuerpo. Estos VLCFA son perjudiciales para las células y tejidos. Por razones que aún no han sido resueltas cerebro, la médula espinal, los testículos y las glándulas suprarrenales se ven afectados principalmente. En el sistema nervioso central la acumulación de VLCFA finalmente destruye la vaina de mielina que rodea los nervios causando problemas neurológicos. VLCFA son tóxicos para las células de la glándula suprarrenal y su mal funcionamiento causa la enfermedad de Addison (insuficiencia suprarrenal).

The ALD protein transports very long chain fatty acids.

Figura 1: los ácidos grasos de cadena muy larga que se acumulan en ALD se producen principalmente en las células de la elongación de los ácidos grasos de cadena larga. Para mantener el balance justo en acidos grasos de cadena muy larga la homeostasis, las cantidades en exceso de ácidos grasos han de ser degradado. VLCFA sólo puede ser degradado en los peroxisomas. Todas las células del cuerpo, a excepción de las células rojas de la sangre, tienen peroxisomas. ALD es causada por mutaciones en el gen ABCD1 que produce la proteína ALD (ALDP). ALDP actua como un transportador de acidos grasos de cadena muy larga desde el citosol en el peroxisoma. Una deficiencia en ALDP bloquea este transporte, lo que resulta en la degradación alterada de estos acidos y una posterior acumulación en células, tejidos y órganos. Las enzimas que son necesarias para la descomposición de AGCML están presentes dentro de los peroxisomas, pero el AGCML no pueden llegar a ellos.

Epidemiologia

ALD se produce en todo el mundo y no se limita a ciertos grupos étnicos. La incidencia global de ALD es aproximadamente 1 de cada 17.000 recién nacidos.

Genetica

ALD es un trastorno ligado al cromosoma X, lo que significa que el gen ALD (ABCD1) se encuentra en el cromosoma X. Los hombres tienen un cromosoma X y uno Y-cromosoma (XY; Figura 2). Cuando el padre es el portador del gen ALD afectado, no hay otro cromosoma X para la protección; por lo tanto, tendrá la ALD. Las mujeres tienen dos cromosomas X (XX; Figura 2). Las mujeres que llevan el gen defectuoso se denominan portadoras. En el pasado se creía que sólo un pequeño porcentaje de portadores desarrollaba síntomas clínicos. Ahora está claro que eso no es verdad (véase más abajo y la página de presentación clínica). Los síntomas clínicos en las mujeres son algo más suaves que en hombres. Pero el 80% de las mujeres con ALD desarrollan síntomas clínicos. Las mujeres portadoras deben ser consideradas como pacientes de ALD (mujeres con ALD). La explicación más probable para las mujeres con ALD para desarrollar una forma más leve de la enfermedad es la presencia de una copia normal del gen ABCD1 en el otro cromosoma X. En las mujeres, en cada celda de uno de los cromosomas X se inactiva. Este es un proceso aleatorio a través de todas las células del cuerpo. Se cree que la presencia en los tejidos y órganos de las células que expresan la copia sana del gen ABCD1 protege a las mujeres con ALD de desarrollo de la variante de cerebro (ALD cerebral).

Figura 2: (Izquierda) Si una mujer es portadora de ALD tiene las siguientes posibles resultados con cada embarazo: cuando el niño tiene una chica, existe una probabilidad del 50% que la hija es un portador para la ALD y un 50% de probabilidad de que la hija no se ve afectada . En caso de que el Bebe es un niño, hay un 50% de probabilidad de que el hijo tiene ALD y un 50% de probabilidad de que no se verá afectado. (Derecha) Para un trastorno ligado al cromosoma X, tales como la ALD, si un hombre afectado tiene hijos, todos sus hijos no serán afectados por la enfermedad (siempre pasa su cromosoma Y a su hijo). Pero todas sus hijas serán portadoras (siempre pasa su único (afectados) cromosoma X a su hija).

Desarrolo Clinico

Los pacientes con ALD son pre-sintomática en el momento del nacimiento. A pesar de todos los bebés que nacen con ALD tienen una mutación en el gen ABCD1, el curso clínico individual de cada paciente sigue siendo totalmente impredecible, incluso entre los miembros de la misma familia con igual mutación.

Test

ALD / AMN se diagnostica mediante un simple análisis de sangre, que es analizada por la cantidad de ácidos grasos de cadena muy larga. Esta prueba es precisa en los hombres. Sin embargo, en aproximadamente el 20% de las mujeres con ALD la prueba VLCFA muestra resultados normales y por lo tanto da un “falso negativo”. Un análisis de sangre basado en el ADN está disponible. Esta prueba permite la identificación precisa de los portadores mediante pruebas genéticas, y si es normal puede asegurar que una mujer no es un portadora. Las pruebas de diagnóstico, detección de portadores y el diagnóstico prenatal están disponibles.

Test Neonatal

Un método de cribado neonatal se ha desarrollado. Es capaz de detectar los VLFAC (como C26: 0-lisoPC) en gotas de sangre. En 2014, el Estado de Nueva York comenzó el cribado neonatal para la ALD. En 2015, los Países Bajos amplió su programa de cribado neonatal de 17 a 31 condiciones, incluyendo la ALD. En febrero de 2016, la ALD se añadió a los Estados Unidos por recomendación del Grupo Proyección Uniforme (RUSP). El diagnóstico precoz de la ALD es la clave para salvar vidas, ya que el cribado neonatal permite la monitorización prospectiva y la intervención temprana.

Investigación

Una amplia investigación sobre la ALD se está haciendo en todo el mundo. En 1993, el gen para la ALD se identificó a través de los esfuerzos combinados de los Dres. Patrick Aubourg y Jean-Louis Mandel en Francia y el Dr. Hugo Moser en los EE.UU., lo que ha abierto nuevas puertas para su posterior estudio. Las actividades de investigación se centran en muchos aspectos, para responder a preguntas fundamentales, como: “¿Cómo influye la acumulación de acidos grasos de cadena muy larga en la pérdida de la mielina”; “¿Por qué un paciente desarrolla ALD cerebral mientras que otro (que puede incluso ser el hermano del paciente) desarrolla AMN a una edad más tarde?”, Así como la búsqueda de una cura definitiva para la ALD.

Tratamiento

No existe una terapia curativa general para la ALD.

A 10 minute overview of ALD


Produced by Youreka Science in collaboration with ALD Connect, Inc.
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