Historia de ALD

June 10th, 2016 |

Marc Engelen, M.D., Cyntia Amorosi, M.Sc., Carmen Sever (ELA España) and Stephan Kemp, Ph.D.

1910: En retrospectiva, Haberfeld y Spieler presentó la primera descripción clínica de un paciente con la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (Haberfeld y Spieler, 1910). Un niño de 6 años previamente sano había desarrollado una piel profundamente bronceada (hiperpigmentación), deterioro de la agudeza visual, y su rendimiento escolar se deterioró. Los siguientes meses, apareció la incontinencia, perdió la capacidad de hablar y tetraparesia espástica, que con el tiempo evolucionó a una incapacidad para caminar. Fue hospitalizado a la edad de 7, 8 y murió meses después. Un hermano mayor había muerto de una enfermedad similar a la edad de 8. Examen histológico post-mortem del cerebro reveló extensos cambios en la materia blanca del cerebro, junto con la acumulación perivascular de linfocitos y células plasmáticas en el sistema nervioso, lo que indica una respuesta inflamatoria.

1923: Siemerling y la enfermedad de Creutzfeldt reportaron el caso de un niño con una progresión de la enfermedad similar, incluyendo la piel oscura y los hallazgos neuropatológicos como en el caso descrito por Haberfeld y Spieler en 1910, con la excepción de que la atrofia de la corteza suprarrenal fue documentada.

1963: Hasta el momento nueve casos similares se han informado. El hecho de que todos los pacientes eran varones sugirió ligada al cromosoma X  como herencia recesiva (Fanconi et al 1963).

1970: El nombre adrenoleucodistrofia se introdujo basado en la asociación llamativa de una leucodistrofia con insuficiencia adrenocortical primaria (adrenal) (Blaw, 1970).

1972: La clave para todo el conocimiento posterior acerca de la enfermedad fue la observación hecha por Powers, Schaumburg, y Johnson que las células suprarrenales de pacientes ALD contenían inclusiones característica de lípidos (gotitas de grasa), seguido por la demostración de que estas gotitas de grasa consistió en ésteres de colesterol que contenía una llamativo y exceso de de ácidos graso de cadena muy larga (VLCFA, AGCML).

1976: Una forma adulta más lentamente progresiva de la enfermedad que se caracteriza por la insuficiencia suprarrenal, mielopatía y neuropatía periférica fue descrito (Budka et al 1976). Un año más tarde, otros cinco casos fueron reportados por Griffin et al. quien propuso esta presentación clínica de ALD a ser nombrado Adrenomieloneuropatía (AMN) (Griffin et al., 1977; Schaumburg et al. 1977).

1981: La identificación de VLCFA como un biomarcador para ALD condujo al desarrollo de una prueba diagnóstica para la ALD basada en la demostración de niveles elevados de VLCFA en células cultivadas de la piel (fibroblastos), plasma, glóbulos rojos y amniocitos (Moser et al. 1981). Estas pruebas han permitido diagnostico postnatal preciso y el diagnóstico prenatal. Estudios metabólicos demostraron que VLCFA se metabolizan (a través de la beta-oxidación) exclusivamente en orgánulos subcelulares llamadas peroxisomas y esta oxidación de VLCFA se reduce en fibroblastos de pacientes ALD (Singh et al 1981). Por lo tanto, ALD es una enfermedad peroxisomal.

1981: El locus ALD fue mapeado en el segmento terminal del brazo largo del cromosoma X, Xq28 (Migeon et al., 1981).

1982: El primer trasplante de médula ósea (TMO) se realizó en un niño con ALD cerebral. Un trasplante de médula ósea alogénico de un hermano donante HLA idéntico normales se realizó en un niño de 13 años de edad, con progresión rápida ALD. El injerto y la recuperación hematológica completa se produjo dentro de 4 semanas. Diez días después del trasplante de médula ósea, los niveles y la enzima AGCML actividad de glóbulos blancos volvió a la normalidad; después de 3 meses, hubo una reducción progresiva de plasma AGCML a niveles sólo ligeramente por encima de lo normal. Pero el deterioro neurológico continuó. El paciente murió de una infección por adenovirus 141 días después del trasplante de médula ósea.

1986: Rizzo et al. demostró que la adición de ácido oleico (C18: 1) al medio de cultivo de tejidos normaliza los niveles de VLCFA saturada en fibroblastos de piel cultivados de pacientes con ALD. Estos hallazgos fueron la base para el desarrollo de aceite de Lorenzo. El tratamiento de los pacientes con ALD con aceite de Lorenzo normaliza los niveles plasmáticos VLCFA el plazo de 4 semanas (Moser et al. 1987). Varios estudios abiertos han demostrado que el aceite de Lorenzo no pudo mejorar la función neurológica o endocrina ni tampoco detener la progresión de la enfermedad. Desafortunadamente, la eficacia clínica de aceite de Lorenzo nunca ha sido evaluado en un ensayo clínico controlado con placebo adecuado. En 2001, el profesor Hugo Moser escribió: “Es nuestra opinión de que la terapia de aceite de Lorenzo no está justificada en la mayoría de los pacientes que ya tienen síntomas neurológicos. El beneficio clínico de aceite de la vida es limitado en el mejor de los casos”.

1990: El equipo del Prof. Patrick Aubourg informó sobre el primer trasplante de médula ósea (TMO) (Aubourg et al 1990). Se había trasplantado un niño de 8 años de edad con leve afectación neurológica, neuropsicológica leve y anomalías leves de resonancia magnética. Su afectado gemelo no idéntico fue el donante. El paciente se recuperó por completo y la neurológica, neuropsicológica y las anormalidades de IRM desapareció. Cuando se realiza en la etapa más temprana de la desmielinización cerebral, un trasplante de células de médula ósea o de progenitores hematopoyéticos (TPH) puede estabilizar o incluso revertir la desmielinización cerebral en los niños o adolescentes con ALD.

1993: Un equipo dirigido por los Dres. Mandel y Aubourg identificaron el gen de la ALD (ABCD1) utilizando estrategias de clonación posicional (Mosser et al. 1993). La identificación del gen ALD permite la detección de mutaciones causantes de enfermedades, diagnóstico prenatal y la prueba de portador.

1997: Tres laboratorios informaron de la generación de un modelo de ratón para ALD (Forss-Petter et al., 1997; Kobayashi et al., 1997; Lu et al., 1997). Mientras que el ratón ALD exhibe las mismas anormalidades bioquímicas como se observa en los pacientes, el ratón no desarrolla ALD (Pujol et al., 2001).

1999: La base de datos de ALD fue creada  por Hugo Moser y Stephan Kemp. Inicialmente sólo sirvió como un registro de todas las mutaciones identificadas en el gen ABCD1, pero poco después fue ampliado para proporcionar información sobre muchos aspectos de la ALD.

2001: Se informó y estableció que la ALD afecta a todos los grupos étnicos y es el trastorno peroxisomal más común con una incidencia estimada de 1: 17.000 (hombres y mujeres combinados) (Bezman et al., 2001). Esto hace que la ALD sea la leucodistrofia hereditaria más común.

2005: Bioquímicamente, ALD no sólo se caracteriza por un defecto en la degradación de VLCFA en los peroxisomas, sino que también hay un aumento en la posterior cadena-elongación de VLCFA (Kemp et al. 2005).

2006: El equipo dirigido por el Dr. Ann Moser desarrolló un método de análisis de alto rendimiento AGCML (con C26: 0-lisoPC como el metabolito de diagnóstico) para ser utilizado en muestras de sangre seca (Hubbard et al., 2006). Estos avances en la detección AGCML permitirán la adición de ALD a los programas de cribado neonatal.

2009: Un equipo dirigido por los Dres. Cartier y Aubourg informaron sobre el éxito del tratamiento de dos niños de 7 años de edad con signos tempranos de ALD cerebral y requiere terapia génica (Cartier et al., 2009). Las imágenes por resonancia magnética del cerebro y las pruebas cognitivas mostraron que la progresión de la enfermedad cerebral paró de 14-16 meses después del tratamiento. Esto es comparable con el resultado clínico de TPH.

2010: El equipo de investigación del Dr. Stephan Kemp estableció que transporta ALDP AGCML través de la membrana peroxisomal. Una deficiencia en ALDP tiene dos efectos principales: por un lado, perjudica la degradación peroxisomal de VLCFA, y por el otro lado, aumenta los niveles citosólicos de VLCFA. el C26 elongasa específica humana (Ofman et al. 2010).

2014: En los Estados Unidos, el Estado de Nueva York comenzó el cribado neonatal para la ALD (Vogel et al 2015). El diagnóstico precoz de la ALD es la clave para salvar vidas, ya que el cribado neonatal permite la monitorización prospectiva y la intervención temprana.

2015: En los Estados Unidos, Connecticut inició el cribado neonatal de ALD. En Europa, los Países Bajos amplió su programa nacional de cribado neonatal de 17 a 31 condiciones, incluyendo la ALD.

2016: El 16 de febrero, ALD se incluye en las pruebas de cribado neonatal en los Estados Unidos Recomendado Grupo Proyección Uniforme (RUSP).

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