Historia de ALD-X

September 8th, 2010 |

Marc Engelen, M.D., Cyntia Amorosi, M.Sc., and Stephan Kemp, Ph.D.

1910: En retrospectiva, Haberfeld y Spieler presentaron la primera descripción clínica de un paciente con adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X), (Haberfeld y Spieler, 1910). Un niño previamente sano de 6 años de edad desarrolló un tono profundamente oscuro en su piel, (hiperpigmentación), deterioro de la agudeza visual, y disminución de su rendimiento escolar. En los meses siguientes, el niño presentó incontinencia, perdió su capacidad de hablar y desarrolló tetraparesia espástica, que con el tiempo evolucionó a una incapacidad para caminar. Fue hospitalizado a la edad de 7 años, y murió ocho meses después. Su hermano mayor había muerto de una enfermedad similar a la edad de 8 años. El examen histológico post mortem reveló grandes cambios en la materia blanca del cerebro, junto con la acumulación perivascular de linfocitos y células plasmáticas en el sistema nervioso, indicando una respuesta inflamatoria.

1923: Siemerling y Creutzfeldt reportaron el caso de un niño con una progresión de la enfermedad similar incluyendo la piel oscura y las características neuropatológicas, como en el caso desc-ripto por Haberfeld y Spieler en 1910, además la atrofia de la corteza suprarrenal fue documentada.

1963: nueve casos similares se habían informado hasta esta fecha. El hecho de que todos los pacientes eran de sexo masculino sugería herencia recesiva ligada al cromosoma X (Fanconi y col., 1963).

1970: Se introdujo el nombre adrenoleucodistrofia basado en la notable asociación de una leucodistrofia con insuficiencia suprarrenal (Blaw, 1970).

1972: La clave de todo el conocimiento posterior de la enfermedad fue la observación formulada por Powers, Schaumburg, y Johnson de que las células adrenales de los pacientes con ALD-X contenían inclusiones de lípidos características (gotas de grasa), con la posterior demostración de que dichas inclusiones consistían en esteres de colesterol con un notable exceso de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML).

La identificación de esta característica bioquímica llevó al desarrollo de ensayos para demostrar incrementos sutiles en los niveles de AGCML en cultivo de fibroblastos, plasma, glóbulos rojos y amniocitos. Estas técnicas han permitido un diagnóstico postnatal y prenatal preciso, la facilitación de estudios genéticos y de mapeo de genes y la evaluación de enfoques terapéuticos. Los estudios metabólicos demostraron que los AGCML son metabolizados (a través de la beta-oxidación) exclusivamente en organelas subcelulares denominados peroxisomas. Por lo tanto, la ALD-X es una enfermedad peroxisomal.

1976: Fue descripta una forma de la enfermedad que se manifestaba en adultos, de progresión más lenta, caracterizada por la insuficiencia suprarrenal, mielopatía y neuropatía periférica  (Budka y col., 1976). Un año más tarde, cinco casos más fueron reportados por Griffin y col., quienes propusieron para esta presentación clínica de la X-ALD el nombre de Adrenomieloneuropatía (Griffin et al., 1977; Schaumburg et al. 1977).

1981: El locus ALD-X fue mapeado en el segmento terminal del brazo largo del cromosoma X, Xq28 (Migeon et al., 1981).

1981: El primer trasplante de médula ósea se realizó en un niño con inicio de desmielinización cerebral durante la adolescencia. Aunque los efectos sobre los AGCML fueron favorables, la evolución clínica fue muy desalentadora. El paciente murió de una infección por adenovirus, 141 días después del trasplante.

1986: Rizzo y col., demostraron que la adición de ácido oleico al medio de cultivo normalizaba los niveles de AGCML saturados en cultivos de fibroblastos de pacientes con ALD-X. Estos hallazgos llevaron al desarrollo del “aceite de Lorenzo”. El tratamiento de los pacientes con este aceite normalizaba los niveles plasmáticos de AGCML en un plazo de 4 semanas (Moser et al., 1987). La eficacia clínica de dicho aceite nunca ha sido evaluada en un ensayo clínico adecuado y controlado utilizando placebos. En 2001, el Profesor Hugo Moser escribió: “Es nuestra opinión el tratamiento con aceite de Lorenzo no está justificado en la mayoría de los pacientes que ya presentan síntomas neurológicos. El beneficio clínico del aceite de Lorenzo está limitado al máximo”.

1988: El equipo del Dr. Aubourg informó el primer trasplante de médula ósea. Ellos realizaron el trasplante en un niño de 8 años con leves alteraciones neurológicas, y neuropsicológicas y anomalías leves en la resonancia magnética. Su hermano mellizo no afectado fue el donante. El paciente se recuperó completamente y las anormalidades neurológicas, neuropsicológicas y en la MRI desaparecieron.

Cuando se lleva a cabo en las primeras etapas de la desmielinización cerebral, el trasplante de médula ósea o de células madre hematopoyéticas pueden estabilizar o incluso revertir la desmielinización cerebral en los niños o adolescentes con ALD-X.

1993: Los grupos de investigación de Mandel y Aubourg identificaron el gen putativo de ALD-X (ABCD1), utilizando estrategias de clonación posicional (Mosser et al., 1993). La identificación del gen de la ALD-X permitido la detección de mutaciones causantes de la enfermedad, el diagnóstico prenatal y la identificación precisa de portadoras.

1997: Tres laboratorios informaron la generación de un modelo de ratón para ALD-X (Forss-Petter et al., 1997; Kobayashi et al., 1997; Lu et al., 1997). A pesar de que los ratones ALD-X expresan las mismas anomalías bioquímicas que las observadas en los pacientes, en los ratones no se desarrolla la patología (Pujol et al., 2001).

1999: Hugo Moser y Stephan Kemp crearon la base de datos ALD-X, como un registro de todas las mutaciones identificadas en el gen ABCD1.

2001: Se informó y estableció que la ALD-X afecta a todos los grupos étnicos y es el trastorno peroxisomal más frecuente con una incidencia mínima que va desde 1:42,000 para hemicigotos (hombres) únicamente a los 1:17,000 de hemicigotos más heterocigotos (mujeres y hombres) combinados (Bezman et al., 2001). Esto hace a la ALD-X la leucodistrofia hereditaria más común.

2005: La X-ALD bioquímicamente no sólo se caracteriza por un defecto en la degradación de AGCML, si no también hay un aumento en la síntesis de AGCML en pacientes con ALD-X (Kemp et al. 2005).

2006: El equipo dirigido por la Dra. Ann Moser desarrolla un método de análisis de AGCML de alto rendimiento para ser utilizado en muestras de sangre seca (Hubbard et al., 2006). Estos avances en la detección de AGCML permitirá la adición de ALD-X a los programas de screening neonatal.

2009: Los Dres. Nathalie Cartier, Patrick Aubourg y sus colegas trataron con éxito a dos niños de 7 años con signos tempranos de ALD-X cerebral infantil con terapia génica (Cartier et al., 2009). Las exploraciones del cerebro mediante resonancia magnética y pruebas cognitivas mostraron que la progresión de la enfermedad cerebral se detuvo después de 14-16 meses. Esto es comparable con la evolución clínica del transplante de médula osea.

2010: El equipo de investigación del Dr. Kemp estableció que la proteína de la adrenoleucodistrofia (PALD) transporta AGCML a través de la membrana peroxisomal. La deficiencia en la PALD tiene dos efectos importantes: por un lado, impide la degradación peroxisomal de AGCML, y por otro, eleva los niveles citosólicos de los mismos. Estos AGCML luego son alargados por ELOVL1, una elongasa específica de C26 en humanos (Ofman et al. 2010).

afbeelding van de Engelse vlag English    afbeelding van de Nederlandse vlag Nederlands    afbeelding van de Franse vlag Français   afbeelding van de Spaanse vlag Español   afbeelding van de Duitse vlag Deutsch