Presentaciones clínicas
May 2nd, 2011 |La Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD -X) es una enfermedad que puede presentarse en diferentes formas (fenotipos); se han descripto siete fenotipos diferentes en pacientes hombres y cinco en mujeres. Todos estos fenotipos son causados por defectos genéticos (mutaciones) en el gen ABCD1. Dentro de una misma familia, todos los pacientes con ALD- X tienen la misma mutación. Más de 900 mutaciones diferentes se han encontrado hasta ahora, la mayoría de ellas figuran en esta base de datos. Dichas mutaciones no tienen valor predictivo con respecto a la evolución clínica de un paciente asintomático. Hasta hoy no se han identificado marcadores predictivos: ni los niveles en sangre de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML), ni las mutaciones en el gen, ni la historia familiar con respecto a la X-ALD, ni la presencia o ausencia de proteínas ALD en cultivos de líneas celulares.
Prevalencia de la X-ALD: Un extenso estudio del Kennedy Krieger Institute y la Clínica Mayo indica que, al menos en los Estados Unidos, la ALD -X se encuentra en aproximadamente 1 de cada 21.000 varones nacidos y aproximadamente 1 de cada 14.000 mujeres son portadoras de esta enfermedad. Estos datos concuerdan con las frecuencias informadas previamente en Francia. La frecuencia global de la ALD-X es aproximadamente 1 de cada 17.000 nacidos vivos. Dicha patología se ha identificado en todos los países europeos y de América Latina, China, Japón, India, Israel, Arabia Saudita, y todos los grupos étnicos, inclusive los afro-americanos, nativos americanos y los maoríes.
Mujeres con X-ALD: Aunque hay un gran número de mujeres con ALD-X (portadoras), muchas de ellas permanecen sin diagnosticar, debido a que la mayoría, no presentan síntomas hasta la edad media. Además, muchas mujeres con síntomas a menudo no se diagnostican a menos que tengan un familiar de sexo masculino sintomático afectado. Un estudio reciente del Kennedy Krieger Institute demostró que de 616 familias con ALD-X, en sólo 16 casos, el paciente identificado por primera vez era una mujer. La gran mayoría de las portadoras se identifican sólo después de que un varón en su familia ha sido diagnosticado (a través de programas de extensión de detección en la familia). El mejor método para establecer el estado de portador en las mujeres sospechosas de padecer ALD-X es mediante el análisis del gen ABCD1. Pero para que esto sea confiable, la mutación en la familia debe ser determinada primero en un familiar hombre afectado o una portadora obligada. Una portadora obligada es aquella que tiene o un padre diagnosticado con ALD-X o dos niños en los que se haya confirmado genéticamente la patología.
Recomendamos a las mujeres que corren riesgo de ser heterocigotas para ALD-X informarse sobre la disponibilidad de pruebas genéticas en la edad reproductiva. Así, pueden tomar la decisión de si desean someterse a tales pruebas y contar con el asesoramiento genético adecuado.
Descripción clínica en mujeres
Asintomáticas: se presenta en los casos en los que la ALD-X ha sido confirmada por uno de los siguientes criterios: niveles elevados de AGCML en sangre, una mutación identificada en el gen ABCD1, o si la mujer tiene un padre con ALD-X o ha dado a luz por lo menos dos niños con ALD-X, pero no hay evidencia de afectación suprarrenal o neurológicos. El número de portadoras asintomáticas disminuye con la edad. La mayoría de las mujeres menores de 30 años están libres de síntomas neurológicos.
Mielopatía leve: se observan reflejos involuntarios incrementados y un leve deterioro en las piernas. Esto se debe a un daño leve en la mielina (el aislamiento alrededor de los nervios), que afecta la transducción de señales de los axones (largas fibras nerviosas que envían señales desde la médula espinal a los músculos y otras zonas). Está presente en el 50% de las portadoras de más de 40 años, aproximadamente.
Mieloneuropatia moderada a grave: los síntomas se asemejan a los encontrados en pacientes varones con Adrenomieloneuropatía (AMN: véase más adelante) pero son más leves. Esta forma se encuentra en aproximadamente el 15% de las portadoras de más de 40 años.
Compromiso cerebral: Esta forma se asemeja a ALD cerebral infantil (ver más abajo). No es común durante la infancia en las mujeres, sólo se conocen algunos casos aislados. Presente en aproximadamente el 2% de las portadoras de edad media.
Evidencia clínica de insuficiencia adrenocortical: enfermedad de Addison (ver más abajo). Muy poco frecuente en portadoras de cualquier edad, menor al 1%.
Descripción Clínica en Hombres
Asintomático o presintomático: Algunos pacientes, en particular aquellos identificados por un screening familiar, pueden no presentar ni alteraciones neurológicas ni endócrinas. En ellos la ALD-X puede ser diagnosticada por uno de los siguientes criterios: niveles elevados de AGCML o una mutación identificada en el gen ABCD1, pero no hay evidencia de afectación suprarrenal o neurológica. El número de varones asintomáticos disminuye con la edad. Es importante que estos pacientes sean vistos con frecuencia por un médico y la función adrenal debe ser controlada. El riesgo de estos pacientes a desarrollar síntomas neurológicos es elevado. Esta forma es común en los niños menores de 4 años de edad y muy poco frecuente en varones mayores de 40 años de edad.
ALD cerebral infantil: Se observa más comúnmente entre los 4 y 8 años de edad con un pico a los siete años, casi nunca se produce antes de los 3 años y muy rara vez después de los 15 años. Los niños afectados presentan anomalías de comportamiento o de aprendizaje, a menudo se diagnostica como trastorno en la atención o hiperactividad que pueden responder a la medicación. Estos comportamientos pueden persistir por meses, pero luego son seguidos por síntomas de un trastorno subyacente más serio: falta de atención, deterioro en la escritura, disminución en el rendimiento en la escuela, dificultad para entender el lenguaje (aunque la percepción del sonido es normal); dificultad en la lectura, la orientación espacial y la comprensión de material escrito; torpeza; alteraciones visuales y, ocasionalmente, diplopía y comportamiento agresivo o desinhibido. Una resonancia magnética de cerebro realizada en este momento puede ser sorprendentemente anormal, incluso cuando los síntomas son relativamente leves. En algunos niños, las convulsiones pueden ser la primera manifestación. El grado de progresión es variable. Puede ser rápido con discapacidad total en seis meses a dos años seguido de la muerte a diferentes edades. La mayoría de los niños presentan alteración de la función suprarrenal en el momento en que se manifiestan los trastornos neurológicos. Aproximadamente, el 35% de los pacientes con ALD-X desarrolla la forma cerebral infantil (CCALD).
ALD cerebral adolescente: Se asemeja a CCALD. La edad de inicio es entre los 11 y 21 años de edad. La progresión es más lenta. Se presenta en 4-7% de los pacientes.
ALD cerebral de adultos: Se presenta en 2-5% de los pacientes. Éstos pueden ser diagnosticados erróneamente de psicosis paranoide, esquizofrenia u otros trastornos psiquiátricos. Esta forma no es precedida por AMN (véase más adelante). Se observa una respuesta inflamatoria en la materia blanca (visible en la RM). La progresión es similar a la forma cerebral infantil.
Adrenomieloneuropatía (AMN): La presentación típica es un hombre de aproximadamente 20 años de edad que presenta rigidez progresiva y debilidad en las piernas, alteraciones en el control de esfínteres, y disfunción sexual. Todos los síntomas son progresivos durante décadas. Aproximadamente el 40-45% de las personas con AMN muestran algún grado de compromiso cerebral en la resonancia magnética o en el exámen clínico. En el 10-20% de las pacientes con AMN, el deterioro cerebral se vuelve progresivo y conduce a graves trastornos cognitivos y de comportamiento que pueden conducir a la discapacidad total y la muerte. Alrededor del 70% de los hombres con AMN tienen alteración de la función suprarrenal en el momento en que los síntomas neurológicos se manifiestan. Alrededor del 45% de estos pacientes suelen estar en riesgo de tener compromiso cerebral.
Addison-sólo: Estos hombres presentan signos de insuficiencia suprarrenal entre los 2 años y la edad adulta, pero más comúnmente a los 7 1 / 2 años de edad. Estos signos incluyen vómitos inexplicables y debilidad o coma, lo que lleva al diagnóstico de la enfermedad de Addison. Se puede presentar o no una mayor pigmentación de la piel como resultado de la secreción excesiva de ACTH. La mayoría de los casos que se presentan inicialmente con insuficiencia adrenocortical solo desarrollan evidencia de AMN a la edad media. Alrededor del 10% de los pacientes con ALD-X tienen el fenotipo de Addison-solo.
