Síndrome CADDS

December 7th, 2010 |

Cyntia Amorosi, M.Sc., and Stephan Kemp, Ph.D.

“Síndrome de deleción Contigua DXS1357E ABCD1″ (CADDS)”

En mayo de 2002, Fue publicado, un artículo de Corzo et al., en la revista American Journal of Human Genetics. Los autores describen tres niños recién nacidos que presentaban síntomas clínicos y resultados bioquímicos iniciales compatibles con un trastorno de la biogénesis de los peroxisomas (PBD) o un defecto enzimático peroxisomal único (SED).

Contiguous Deletion of the X-Linked Adrenoleukodystrophy Gene (ABCD1) and DXS1357E: A Novel Neonatal Phenotype Similar to Peroxisomal Biogenesis Disorders.
Corzo D, Gibson W, Johnson K, Mitchell G, LePage G, Cox GF, Casey R, Zeiss C, Tyson H, Cutting GR, Raymond GV, Smith KD, Watkins PA, Moser AB, Moser HW, Steinberg SJ

Abstract: X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) results from mutations in ABCD1. ABCD1 resides on Xq28 and encodes an integral peroxisomal membrane protein (ALD protein [ALDP]) that is of unknown function and that belongs to the ATP-binding cassette-transporter superfamily. Individuals with ABCD1 mutations accumulate very-long-chain fatty acids (VLCFA) (carbon length >22). Childhood cerebral X-ALD is the most devastating form of the disease. These children have the earliest onset (age 7.2 ± 1.7 years) among the clinical phenotypes for ABCD1 mutations, but onset does not occur at <3 years of age. Individuals with either peroxisomal biogenesis disorders (PBD) or single-enzyme deficiencies (SED) in the peroxisomal beta-oxidation pathway-disorders such as acyl CoA oxidase deficiency and bifunctional protein deficiency-also accumulate VLCFA, but they present during the neonatal period. Until now, it has been possible to distinguish unequivocally between individuals with these autosomal recessively inherited syndromes and individuals with ABCD1 mutations, on the basis of the clinical presentation and measurement of other biochemical markers. We have identified three newborn boys who had clinical symptoms and initial biochemical results consistent with PBD or SED. In further study, however, we showed that they lacked ALDP, and we identified deletions that extended into the promoter region of ABCD1 and the neighboring gene, DXS1357E. Mutations in DXS1357E and the ABCD1 promoter region have not been described previously. We propose that the term “contiguous ABCD1 DXS1357E deletion syndrome” (CADDS) be used to identify this new contiguous-gene syndrome. The three patients with CADDS who are described here have important implications for genetic counseling, because individuals with CADDS may previously have been misdiagnosed as having an autosomal recessive PBD or SED.

El trabajo describe tres niños con síntomas clínicos que apuntan hacia un trastorno de la biogénesis de los peroxisomas (PBD) o un defecto en una de las enzimas de la beta-oxidación peroxisomal (SED). Sin embargo, un análisis cuidadoso en muestras de pacientes (sangre, ADN y líneas celulares), reveló que los genes responsables de PBD y SED no estaban involucrados. Sorprendentemente, el defecto se encontró en el gen de la Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ABCD1).

Los hallazgos clínicos se resumen en la tabla siguiente.

Pacientes con CADDS deficiencia bifuncional proteica Deficiencia de Acyl-CoA oxidasa Síndrome de Zellweger Adrenoleukodystrophy ligada al X
edad de fallecimiento 4, 4 y 11 meses < 1 año 4 años < 1 año 9.4 años
hipotonía neonatal + + + + -
convulciones neonatales +/- + + + -
dismorfismo craneofacial - + - + -
retardo del crecimiento intrauterino +/- - - - -
enfermedades hepáticas + +/- - + -
colestasis neonatal + - - +/- -
cataratas +/- - - + -
sordera neurosensorial +/- +/- +/- +/- -

Los niños nacieron de mujeres sanas sin antecedentes familiares conocidos de enfermedades peroxisomales y ninguna de las relaciones era consanguínea. Los pacientes tenían hipotonía neonatal profunda, retraso del crecimiento, enfermedad hepática cholestática con colestasis intracanalicular y ductal, dos niños presentaron convulsiones a la edad de 2 meses y 1 paciente tuvo episodios de opistótonos y bruxismo. Los tres pacientes fallecieron durante el primer año de vida (4 meses, 4 y 11). La causa de la muerte fue insuficiencia hepática o respiratoria y hemorragia gastrointestinal. Se realizó la autopsia en uno de los paciente (4 meses de edad). Los resultados fueron: peso corporal total de 2,2 kg, glándulas suprarrenales pequeñas y fibrosas con un peso total solamente de 0,5 gramos, el hígado era pequeño, fibroso y presentaba ictericia y existían anomalías cerebrales. La resonancia magnética mostró que la mielinización se había retrasado considerablemente, sin embargo, no hubo desmielinización.

Los estudios bioquímicos en plasma demostraron que los niveles de AGCML (C26: 0 y C26: 1) y las diferentes relaciones (C24: 0/C22: 0 y C26: 0/C22: 0) fueron elevados. Los niveles observados fueron valores intermedios entre los que se encuentran en pacientes con ALD-X y pacientes con el síndrome de Zellweger. A diferencia de los pacientes con síndrome de Zellweger, los plasmalógenos y los niveles de ácido L-pipecólico fueron normales. Estudios bioquímicos adicionales en fibroblastos de pacientes confirmaron estos resultados. Éstos también demostraron que la beta-oxidación peroxisomal de los AGCML se redujo, mientras que la alfa-oxidación peroxisomal y la síntesis de plasmalógenos fueron normales. Además, la solubilidad de la catalasa no se vio afectada, lo que indica que peroxisomas estaban intactos.

Inmunofluorescencia con anti-catalasa y anticuerpos anti-PMP70 demostraron que los peroxisomas estaban presentes y que su tamaño y número no estaban afectados. En contraste, no hubo ninguna señal cuando se utilizaron anticuerpos contra PALD. Estudios complementarios con fibroblastos de pacientes con ALD-X demostraron que el defecto genético se encontraba en el gen para la X-ALD (ABCD1). No fue posible amplificar los exones 1 al 10 en 2 pacientes y los exones 1 al 5 en el tercer paciente mediante el uso de PCR. Análisis de Southern blot y estudios adicionales de PCR demostraron que el gen ABCD1 y el gen corriente arriba DXS1357E (también conocido como BAP31) estaban interrumpidos. Los genes ABCD1 y DXS1357E están orientados cabeza a cabeza y se transcriben en direcciones opuestas. La región mínima que fue delecionada incluye los exones 1 a 4 del gen DXS1357E y los exones 1 al 5 del gen ABCD1.

La presentación clínica grave de los tres pacientes es probablemente debida a la falta adicional del gen DXS1357E. La edad más temprana a la cual la ALD-X se presenta es de 2.75 años. Además, muchos pacientes con fenotipos relativamente leves para la ALD-X se han identificado y se ha descripto que no tienen PALD detectable debido a mutaciones frameshifts y nonsense introducidas en la región codificante de la proteína.

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