Genética y Asesoramiento

May 2nd, 2011 |

Hugo W Moser, M.D., Cyntia Amorosi, M.Sc., Ann B Moser, B.A. Steven J Steinberg, Ph.D. and Stephan Kemp Ph.D.

Identificación del gen ABCD1

Las pruebas de ligamiento genético con glucosa-6-fosfato (G6PD) desidrogenasa señalan el locus para ALD -X en el extremo del brazo largo del cromosoma X, Xq28. En 1993, el gen de la ALD-X (ABCD1) se identificó utilizando estrategias de clonación posicional. Este gen es de aproximadamente 20 kb de largo y contiene 10 exones.

La proteína que codifica el gen ABCD1, se denomina PALD y pertenece a la superfamilia de proteínas transmembrana transportadoras de unión a ATP (ABC). Se compone de 745 aminoácidos y contiene un dominio con seis segmentos transmembrana en la región amino y un dominio de unión a ATP en la región carboxilo de la proteína. Los estudios inmunocitoquímicos demostraron que PALD es una proteína de membrana peroxisomal, que está involucrada en la anormalidad bioquímica en los pacientes con ALD -X (deficiencia en la beta-oxidación peroxisomal de ácidos grasos saturados de cadena muy larga, AGCML).

Se han encontrado mutaciones en todos los pacientes con ALD -X examinados. Estudios complementarios en fibroblastos, han demostrado que la expresión del gen normal ABCD1 en las células del paciente restaura el metabolismo de los AGCML. Además, la expresión estable de PALD en fibroblastos con ALD-X corrige los niveles de AGCML a los valores normales.

La función de PALD y su papel en relación con el metabolismo de los AGCML se dio a conocer recientemente. PALD es un transportador de esteres AGCML –CoA a través de la membrana peroxisomal. Una deficiencia en ésta proteína afecta el transporte de AGCML y las consecuencias son dos: 1) reducción de la beta-oxidación peroxisomal de AGCML y 2) el aumento de esteres AGCML -CoA en el citosol, que son sustratos para la elongación de más ácidos grasos.

Los estudios inmunocitoquímicos han demostrado que en el 70% de los pacientes la PALD no puede ser detectada. Todas las mutaciones que no se traduzcan en un cambio de un aminoácido por otro (missense), perturban la estabilidad de la proteína.

Asesoramiento genético

La ALD-X se hereda en forma recesiva ligada al cromosoma X. El gen ABCD1 es el único asociado con esta patología.

Todas las hijas de un varón enfermo son portadoras, pero ninguno de sus hijos se verá afectado. Una mujer que es portadora tiene un 50% de probabilidades con cada embarazo de transmitir la mutación en el gen ABCD1 a su descendencia. Los hijos que heredan la mutación se verán afectados; las hijas que heredan la mutación serán portadoras.

La variabilidad en la expresión fenotípica y el pronóstico de un varón afectado es impredeciblemente variable y no se puede determinar a través de los niveles de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) en plasma o cultivos de fibroblastos, la beta-oxidación de AGCML residual en fibroblastos, la historia de la familia o la naturaleza de la mutación identificada en el gen ABCD1. La misma mutación puede estar asociada con cada uno de los fenotipos clínicos conocidos. Un fenotipo leve puede estar asociado con grandes deleciones que impiden la expresión de la proteína codificada por el gen, y fenotipos graves con mutaciones sin sentido en el que se produce una cantidad normal de proteína PALD. A menudo pueden observarse una amplia variedad de fenotipos clínicos en una misma familia. La mutación más común en ABCD1, es una deleción de dos pares de bases en el exón 5 que se encuentran en aproximadamente el 10% de las familias con ALD-X, y se ha observado en todos los fenotipos de ALD-X. El grupo del Dr. Johannes Berger identificó una familia en la que seis miembros afectados presentaban cinco fenotipos diferentes.

Estudios de segregación sugieren que la variabilidad fenotípica se debe a un gen autosómico modificador. Sin embargo, factores ambientales no identificados también pueden estar implicados, según lo observado en la variabilidad fenotípica en un par de gemelos monocigotos.

Es importante para las parejas en riesgos saber que diferentes fenotipos pueden coexistir en la misma hermandad. Por lo tanto, familias en las que se han presentado fenotipos relativamente leves, necesitan ser advertidos de que la descendencia afectada también puede mostrar fenotipos graves.

Hypothetical X-ALD kindred

Modo de herencia

Padres de un hombre o mujer afectados: Alrededor del 93% de los casos índices han heredado la mutación en el gen ABCD1 de uno de los padres, solo el 7% de las personas con ALD-X tienen mutaciones de novo.
Es apropiado medir la concentración plasmática de ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) en las madres de varones afectados y mujeres portadoras y en los padres de las mujeres portadoras. Cuando la mutación causante de la enfermedad ha sido identificada en un miembro de la familia, el análisis de las mutaciones en el gen ABCD1 puede utilizarse en la evaluación de los padres.

Hermanos de un individuo estudiado: El riesgo para los hermanos depende del estado genético de los padres, que puede ser determinado por el análisis genealógico, medición de AGCML, y estudios genéticos moleculares. Si la madre del individuo afectado es portadora, la probabilidad de transmitir la mutación causante de la enfermedad en cada embarazo es del 50%. Los hermanos varones que heredan la mutación se verán afectados; las hermanas mujeres que heredan la mutación serán portadoras. Si el padre del individuo afectado, tiene una mutación en el gen ABCD1, todas las hermanas mujeres serán portadoras y ninguno de los hermanos varones se verá afectado. Si ninguno de los padres es portador, el riesgo para los hermanos de un individuo afectado es bajo.

Hijos de un individuo afectado: Los varones afectados transmiten la mutación en el gen ABCD1 a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos. Las mujeres portadoras tienen un 50% de probabilidades de transmitir la mutación ABCD1 en cada embarazo. Hijos que heredan la mutación se verán afectados; hijas que heredan la mutación son portadoras y por lo general no se verán seriamente afectadas.

Otros miembros de la familia del individuo afectado: Dependiendo de su condición de género, la relación de familia, y el estado de portador del individuo afectado, los tíos y tías y sus hijos pueden estar en riesgo de ser portadores o afectados.

La evaluación de los miembros de la familia en situación de riesgo es importante para el asesoramiento genético, pero a menudo no es suficiente. Varios factores pueden contribuir a que dicha evaluación resulte insuficiente:

Prevalencia de la ALD-X

La prevalencia se estima entre 1:20.000 y 1:50.000, y parece ser aproximadamente la misma en todos los grupos étnicos. La frecuencia mínima de hemicigotas identificados en los Estados Unidos se estima en 1:21,000 y el de hemicigotas más heterocigotas en 1:16,800.

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