Fakten zur X-ALD

January 29th, 2012 |

Marc Engelen M.D., Alfried Kohlschütter M.D. and Stephan Kemp, Ph.D

DEFINITION

Die Adrenoleukodystrophie (X-ALD) ist eine ernste fortschreitende genetische Krankheit, die die Nebennieren, das Rückenmark und die weiße Substanz des Nervensystems schädigt. Sie wurde erstmals 1923 erkannt und anfangs Schilder-Krankheit oder sudanophilie Leukodystrophie genannt. (Die Krankheit hat nichts zu tun mit der neonatalen Adrenoleukodystrophie, die zu den Störungen des Zellweger-Spektrums gehört.) Im Jahre 1971 prägte Dr. Michael Blaw die Bezeichnung Adrenoleukodystrophie. „Adreno“ bezieht sich auf die Nebennieren (glandulae adrenales); “leuko” bezieht sich auf die weiße Substanz des Gehirns, und „Dystrophie“ bedeutet Ernährungs- oder Stoffwechselstörung.

BIOCHEMIE

Die X-ALD ist eine erbliche Stoffwechselkrankheit, bei der ein Fehler in einem spezifischen Enzymsystem zur Anhäufung von sehr langkettigen Fettsäuren (Very Long Chain Fatty Acids, VLCFA) in den Geweben des Körpers führt, besonders im Gehirn und in den Nebennieren. Endeffekt ist die Zerstörung der Myelinscheide, die die Nerven umgibt, was zu neurologischen Problemen führt, sowie eine Funktionsstörung der Nebennieren, wodurch die Addison-Krankheit entsteht.

Abbildung 1
Während einige der sich anhäufenden VLCFA aus der Nahrung stammen, entstehen die meisten davon innerhalb des Körpers durch Verlängerung kurzkettiger Fettsäuren. Die Anhäufung von VLCFA bei X-ALD-Patienten beruht auf der mangelnden Fähigkeit, diese Fettsäuren abzubauen. Der Abbau von VLCFA findet normalerweise in einem Teil der Zelle statt, die man als Peroxisom bezeichnet. Alle Zellen des Körpers, mit Ausnahme der roten Blutkörperchen, besitzen Peroxisomen (Abbildung 1). Bein Patienten mit X-ALD fehlt eines der Proteine, das für den Abbau benötigt wird. Das fehlende oder fehlerhafte Protein wird ALDP (X-ALD-Protein) genannt. ALDP ist ein kritischer Bestandteil für den Transport der VLCFA aus der Zelle ins Peroxisom.
Die X-ALD beruht auf Mutationen oder Fehlern im Gen, das den Bauplan für ALDP darstellt. Dieses Gen befindet sich auf dem X-Chromosom und wird ABCD1-Gen genannt.

Abbildung nach: Engelen, Kemp & van Geel: Van gen naar ziekte; X-gebonden adrenoleukodystrofie (From gene to disease; X-linked adrenoleukodystrophy). Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:804-808. Mit Erlaubnis Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde.

EPIDEMIOLOGIE

Die X-ALD kommt überall auf der Welt vor und ist nicht auf bestimmte ethnische Gruppen beschränkt. Die Inzidenz der X-ALD wurde auf 1:17.000 Neugeborenen geschätzt.

GENETIK

Die X-ALD ist eine geschlechtsgebunden vererbte Krankheit, was bedeutet, dass der genetische Fehler auf dem X-Chromosom liegt. Frauen haben zwei X-Chromosomen, Männer nur eines. Bei Frauen wirkt sich der Fehler auf dem X-Chromosom (auf demjenigen mit dem mutierten Gen für X-ALD) nicht aus wegen der Anwesenheit einer normalen Kopie des Gens auf dem anderen X-Chromosom. Männer haben ein X-Chromosom und ein Y-Chromosom (Abbildung 3). Wenn ein Mann Träger des fehlerhaften X-ALD-Gens ist, gibt es kein zweites, schützendes X-Chromosom; daher bekommt er X-ALD.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abbildung 2 (links): Wenn eine Frau Überträgerin für X-ALD ist, sind die Aussichten für jedes Neugeborene wie folgt: wenn das Kind eine Tochter ist, ist die Wahrscheinlichkeit 50%, dass die Tochter Überträgerin für X-ALD ist und 50%, dass sie nicht betroffen ist. Wenn das Kind ein Junge ist, ist die Wahrscheinlichkeit 50%, dass der Junge X-ALD hat und 50%, dass er nicht betroffen ist.

Abbildung 3 (rechts): Wenn ein Mann mit einer geschlechtsgebunden vererbten Krankheit wie X-ALD Kinder hat, dann sind alle seine Söhne normal (er vererbt sein Y-Chromosom immer an seinen Sohn), aber alle seine Tochter sind Überträgerinnen (er vererbt sein einziges, fehlerhaftes X-Chromosom an seine Tochter).

KLINISCHER VERLAUF

• KINDLICHE CEREBRALE ALD (CHILDHOOD CEREBRAL ALD, CCALD): Die X-ALD kann in verschiedenen Formen auftreten. Die klassische kindliche Form ist die schwerste und befällt gewöhnlich Jungen im Alter von 4 bis 10 Jahren. Etwa 35% der X-ALD-Patienten entwickeln diese schwere Form der Krankheit. Fühsymptome können Konzentrationsstörungen und Lernschwierigkeiten sein, Wesensveränderungen, Verminderung von Sehkraft und Hörvermögen, Störungen der Bewegungskoordination und der Gehfähigkeit. Die Symptome schreiten rasch voran und führen zu schwerer Behinderung mit spastischer Tetraparese (Lähmung von Armen und Beinen), Schluckstörungen und Einschränkung des Bewusstseins. Der Tod tritt oft 2 bis 4 Jahre nach dem Auftreten der Symptome durch Komplikationen wie Pneumonie ein. Die Funktionsstörung der Nebennnieren, die häufig gleichzeitig mit den neurologischen Symptomen besteht, kann zu stärkerer Pigmentierung der Haut führten (Addison-Krankheit). Das Versagen der Nebennieren lässt sich durch Hormonersatztherapie behandeln. Es ist jedoch hauptsächlich die Beeinträchtigung des Nevensystems, die zur Behinderung führt und welche die Forscher zu verstehen und behandeln bemüht sind. Die Prognose der unbehandelten CCALD ist schlecht, indem sie üblicherweise innerhalb von 2 bis 4 Jahren zu schwerer Hilflosigkeit oder Tod führt.
• ADRENOMYELONEUROPATHIE (AMN): Die AMN ist die häufigste Form der X-ALD. Praktisch alle Patienten mit X-ALD, die das Erwachsenenalter erreichen, entwickeln eine AMN, meistens im dritten oder vierten Lebensjahrzehnt. Betroffen sind Rückenmark und periphere Nerven, was in unterschiedlichem Ausmaß Gangstörungen durch Muskelspastik, Störungen des Schließmuskeln mit Inkontinenz für Stuhl und Urin, sowie Impotenz verursacht. Die Behinderung ist fortschreitend und führt meist in Jahrzehnten zu Rollstuhlabhängigkeit. Die Lebenserwartung von AMN-Patienten ist normal, vorausgesetzt, dass bei ihnen nicht zusätzlich ein cerebraler Myelinabbau auftritt, was bei ungefähr 20% der AMN-Patienten der Fall ist. In disem Fall sind Fortschreiten und Endzustand der Krankheit ähnlich wie bei der kindlichen Form. Etwa 70% der AMN-Patienten haben auch eine Addison-Krankheit und/oder eine Hodenfunktionsstörung.
• X-ALD NUR MIT ADDISON-KRANKHEIT (“ADDISON-ONLY”): Ein primäres Nebennierenversagen (Addison-Krankheit) ohne Hinweis auf Beteiligung des Nervensystems kommt bei 10% der X-ALD-Patienten vor (sog. „Addison only“-Phänotyp). Allerdings treten bei den meisten Patienten doch schließlich neurologische Symptome auf.
• ÜBERTRÄGERINNEN: Weibliche Überträger können AMN-ähnliche Symptome entwickeln, was allerdings nicht systematisch studiert wurde. Die klinischen Erscheinungen beschränken sich meist auf eine fortschreitende Paraparese (teilweise Lähmung der Beine), milde Gefühlsstörungen und eine periphere Neuropathie. Cerebraler Befall ist selten, und die Nebennierenfunktion ist fast immer intakt.

TESTS

X-ALD/AMN wird durch einen einfachen Bluttest diagnostiziert, bei dem der Gehalt an sehr langkettigen Fettsäuren (VLCFA) untersucht wird. Während der Test beim männlichen Geschlecht gut funktioniert, hat der Test bei etwa 20% von sicher nachgewiesenen Überträgerinnen ein normales und damit „falsch negatives“ Ergebnis. Es gibt auch einen Bluttest auf DNA-Basis. Dieser Test ermöglicht eine genaue genetische Identifizierung des Überträgers, und wenn er bei einer Frau normal ausfällt, ist sie sicher keine Überträgerin. Für das Screening von Neugeborenen wurde am Kennedy Krieger Institute eine Methode entwickelt, mit der VLCFA in sehr kleinen Blutmengen nachgewiesen werden können. Derzeit wird daran gearbeitet, große Serien von Proben zu untersuchen, um die Sensitivität und Spezifität der Methode sowie ihre Eignung zu prüfen, sie als Suchtest auf X-ALD bei allen Neugeborenen zu einzusetzen.

FORSCHUNG

Weltweit ist eine intensive Erforschung der X-ALD im Gange. Im Jahre 1993 wurde das Gen für X-ALD durch gemeinsame Anstrengung von Dr. Patrick Aubourg und Dr. Jean-Louis Mandel in Frankreich und Dr. Hugo Moser in den USA identifiziert. Dies hat ein Tor zu weiteren Forschungen aufgestoßen. Forschungsaktivitäten konzentrieren sich auf viele Aspekte, um grundsätzliche Fragen zu beantworten wie: „Auf welche Weise führen die VLCFA schließlich zu Myelinverlust?“, „Warum entwickelt der eine Patient als Kind die Krankheitsform CCALD, während ein anderer (der sogar der Bruder des Patienten sein kann) in höherem Alter AMN entwickelt?“ und auf die Suche nach einer Therapie für X-ALD

BEHANDLUNG

Für X-ALD gibt es keine grundsätzlich kurative (heilende) Behandlung.

• Eine Ersatztherapie mit Nebennierenhormonen ist unbedingt nötig bei all jenen Patienten mit Funktionsstörung der Nebennieren (Addison-Krankheit). aber diese hat keinen Einfluss auf die neurologischen Symptome.
• Eine hämatopoietische Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) erwies sich bei einer kleineren Anzahl von jungen, präsymtomatischen Kindern mit frühen Zeichen cerebralen Myelinabbaus als erfolgreich, das Fortschreiten der Krankheit aufzuhalten.
• Lorenzos Öl hat bei Patienten mit neurologischen Symptomen keinen Einfluss auf das Fortschreiten der Krankheit.
• Für Lovastatin wurde ein Effekt auf die VLCFA berichtet. Dieses Ergebnis konnte jedoch von anderen nicht bestätigt werden. Spätere Experiment zeigten, dass Statine bei X-ALD-Mäusen keinen Effekt auf den erhöhten Gehalt an VLCFA im Gehirn und in den Nebennieren hatten und sogar zu einer Anhäufung von VLCFA in diesen Geweben führten. Wegen dieser widersprüchlichen Ergebnisse wurde am Academic Medical Center in Amsterdam eine randomisierte placebokontrollierte klinische Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit von Lovastation als VLCFA-senkende Therapie bei X-ALD zu prüfen. Die Ergebnisse und Schlussfolgerungen wurden im New England Journal of Medicine (Engelen et al, 2010). Die Autoren zeigten, dass die Behandlung mit Lovastation zu einer leichten Erniedrigung der VLCFA im Plasma führte, aber keine Wirkung auf den VLCFA-Gehalt in roten und weißen Blutkörperchen hatte.
• Gentherapie: Dr. Nathalie Cartier und Dr. Patrick Aubourg mit Kollegen am Hospital Saint Vincent de Paul in Paris haben erfolgreich zwei 7-jährige Jungen mit Frühzeichen der cerebralen X-ALD gentherapeutisch behandelt (Cartier et al. 2009). MRT-Bilder des Gehirns und psychologische Tests zeigten, dass das Fortschreiten des cerebralen Krankheitsprozesses nach 14-16 Monaten aufhörte.