Tatsachen zur ALD

April 21st, 2017 |

Marc Engelen, M.D., Ph.D., Rachel Salzman, D.V.M. (CSO, The Stop ALD Foundation) and Stephan Kemp, Ph.D.
Übersetzung Prof. Dr. Alfried Kohlschütter, Hamburg, 21. April 2017

Definition

Die Adrenoleukodystrophie (ALD) ist eine ernste fortschreitende genetische Krankheit, die die Nebennieren, das Rückenmark und die weiße Substanz des Nervensystems schädigt. Sie wurde erstmals 1923 erkannt und anfangs Schilder-Krankheit oder sudanophilie Leukodystrophie genannt. Im Jahre 1970 wurde die Bezeichnung Adrenoleukodystrophie geprägt. „Adreno“ bezieht sich auf die Nebennieren (glandulae adrenales); “leuko” auf die weiße Substanz des Gehirns, und „Dystrophie“ bedeutet Störung von Wachstum oder Entwicklung. Die Krankheit hat nichts zu tun mit der neonatalen Adrenoleukodystrophie, die zu den Störungen des Zellweger-Spektrums gehört.

Biochemie

Die ALD ist eine erbliche Stoffwechselkrankheit, bei der ein Fehler in einem spezifischen Enzymsystem zur Anhäufung von sehr langkettigen Fettsäuren (Very Long Chain Fatty Acids, VLCFA) in allen Geweben des Körpers führt. Diese besonderen Fettsäuren (VLCFA) schädigen Zellen und Gewebe. Aus noch ungeklärten Gründen sind vor allem das Gehirn, das Rückenmark, die Hoden und die Nebennieren betroffen. Im Zentralnervensystem führt die Anhäufung der VLCFA schließlich zur Zerstörung der Markscheiden (des Myelins), welche die Nervenfasern umgeben und zu entsprechenden neurologischen Störungen. Die VLCFA schädigen auch die Zellen der Nebennieren und verursachen dadurch die Addison-Krankheit (Nebennierenversagen)

Abbildung 1: Die sehr langkettigen Fettsäuren (VLCFA), die sich bei der ALD anhäufen, entstehen in den Zellen hauptsächlich durch Verlängerung von langkettigen Fettsäuren. Um die vorhandene Menge von VLCFA sorgfältig im Gleichgewicht zu halten, müssen VLCFA auch wieder abgebaut werden. Die VLCFA können nur in Peroxisomen abgebaut werden. Peroxisomen gibt es in allen Zellen des Körpers, außer den roten Blutkörperchen. Die ALD entsteht durch Mutationen im ABCD1-Gen, das für die Herstellung des ALD-Proteins (ALDP) verantwortlich ist. Das ALDP funktioniert als Transporter für VLCFA aus dem Cytosol in das Peroxisom. Innerhalb der Peroxisomen sind zwar alle Enzyme vorhanden, die VLCFA abbauen können, aber die VLCFA können nicht dorthin gelangen.

Epidemiologie

Die ALD kommt überall auf der Welt vor und ist nicht auf bestimmte ethnische Gruppen und Regionen beschränkt. Die Gesamtinzidenz der ALD beträgt etwa 1 auf 15.000 Neugeborene.

Genetik

Die ALD ist eine geschlechtsgebunden vererbte Krankheit, was bedeutet, dass das ALD-Gen (seine offizielle Bezeichnung ist ABCD1) auf dem X-Chromosom liegt. Männer haben ein X-Chromosom und ein Y-Chromosom (XY; Abbildung 2). Wenn der Vater das fehlerhafte ALD-Gen trägt, gibt es kein zweites, schützendes X-Chromosom; daher bekommt er ALD. Frauen haben zwei X-Chromosomen (XX; Abbildung 2). Frauen, die das fehlerhafte Gen tragen, wurden üblicherweise als „Überträgerinnen“ bezeichnet, weil man dachte, dass nur ein geringer Anteil solcher Frauen Krankheitssymptome bekäme. Inzwischen wurde jedoch klar, dass dies nicht der Fall ist (see below and the Women with ALD page). Die Symptome bei Frauen sind etwas milder als bei Männern, doch bei 80% der Frauen mit ALD treten schließlich Symptome auf. Der Ausdruck „ALD-Überträgerin“ ist daher irreführend und sollte nicht mehr verwendet werden. Wahrscheinlichste Erklärung dafür, dass Frauen eine mildere Form der Erkrankung bekommen, ist das Vorhandensein eines normalen ABCD1-Gens auf ihrem anderen X-Chromosom. Man nimmt an, dass das Vorhandensein von Zellen mit einem gesunden ABCD1-Gen Frauen mit ALD vor dem Auftreten der Gehirn-Form der ALD (zerebrale ALD) schützt.

 

Abbildung 2 (Links): Wenn eine Frau Überträgerin für ALD ist, sind die Aussichten für jedes Neugeborene wie folgt: wenn das Kind eine Tochter ist, ist die Wahrscheinlichkeit 50%, dass die Tochter Überträgerin für ALD ist und 50%, dass sie nicht betroffen ist. Wenn das Kind ein Junge ist, ist die Wahrscheinlichkeit 50%, dass der Junge ALD hat und 50%, dass er nicht betroffen ist. (Rechts): Wenn ein Mann mit einer geschlechtsgebunden vererbten Krankheit wie ALD Kinder hat, dann sind alle seine Söhne normal (er vererbt sein Y-Chromosom immer an seinen Sohn), aber alle seine Tochter sind Überträgerinnen (er vererbt sein einziges, fehlerhaftes X-Chromosom an seine Tochter).

 

Klinischer Verlauf

Patienten mit ALD zeigen bei Geburt keinerlei Symptome. Bei Knaben besteht die erste Manifestation gewöhnlich in einem Nebennierenversagen, das schon im Säuglingsalter auftreten kann. Im Erwachsenenalter tritt beim männlichen Geschlecht eine Myelopathie (Krankheit des Rückenmarks) auf. Männliche ALD-Patienten können eine fortschreitende zerebrale Demyelinisierung (zerebrale ALD) bekommen, sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter. Die zerebrale ALD kann Erstmanifestation der ALD sein oder zusätzlich zu Nebennierenversagen und/oder Myelopathie auftreten (Abbildung 3). Frauen mit ALD sind ebenfalls betroffen und nicht bloße Überträgerinnen des ALD-Gen-Defekts, da mehr als 80 % von ihnen im Alter von 60 Jahren Beschwerden und Symptome entwickeln, die mit einer Myelopathie zusammenhängen. Nebennierenversagen und zerebrale Demyelinisierung treten dagegen bei Frauen mit ALD nur selten auf.

 

Abbildung 3: Das klinische Spektrum der ALD im männlichen Geschlecht. Patienten mit ALD zeigen bei Geburt keine Symptome. Die farbigen Balken geben den Altersbereich für den Beginn des Nebennierenversagens (blauer Balken), der Myelopathie (rosa Balken) und der zerebralen ALD (grauer Balken) an. Das Nebennierenversagen kann schon im Alter von 5 Monaten beginnen. Im Erwachsenenalter tritt bei Männern stets eine chronisch progressive Myelopathie auf. Eine zerebrale ALD kann in jedem Alter auftreten, beim jüngsten bekannten Patienten war dies im Alter von 3 Jahren. Der primäre Defekt im ALD-Gen und die Ansammlung von VLCFA (sehr langkettigen Fettsäuren) in Geweben führen zum Nebennierenversagen und zur Myelopathie (was zusammen als Adrenomyeloneuropathie oder AMN bezeichnet wird). Die zerebrale ALD wird höchstwahrscheinlich in Gang gesetzt durch das Zusammenspiel des primären ALD-Gen-Defekts mit einer Kombination von noch unbekannten Auslösern aus der Umwelt und/oder genetischen Faktoren. Es ist wichtig zu wissen, dass bei Patienten mit Nebennierenversagen und/oder Myelopathie immer ein Risiko für das Auftreten der zerebralen ALD besteht.

 

Nebennierenversagen (oder sogar eine lebensbedrohliche Addison-Krise) kann das zuerst auftretende Symptom der ALD bei Knaben und Männern sein, Jahre oder gar Jahrzehnte vor dem Beginn neurologischer Symptome. Eine Studie bei neurologisch präsymptomatischen Jungen mit ALD zeigte, dass 80 % von ihnen schon zum Zeitpunkt der ALD-Diagnose eine beeinträchtigte Funktion der Nebennieren aufwiesen. Die häufigsten Anzeichen von Nebennierenversagen sind chronische oder langdauernde Müdigkeitszustände, Muskelschwäche, fehlender Appetit, Gewichtsverlust, Bauchschmerzen und unerklärliches Abbrechen. Zu weiteren Symptomen gehören Übelkeit, Durchfall, niedriger Blutdruck (der beim Aufstehen einer Person noch weiter fällt), Reizbarkeit und Depression, ein Bedürfnis nach salzigen Nahrungsmitteln, niedriger Blutzucker, Kopfweh oder Schweißausbruch. Betroffene Personen können (aber müssen nicht) eine verstärkte Hautpigmentierung aufweisen, die auf übermäßiger Sekretion von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) beruht.

Myelopathie: Praktisch alle männlichen Patienten mit ALD, die das Erwachsenenalter erreichen, entwickeln eine Myelopathie, typischerweise zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Die Symptome sind auf das Rückenmark und die peripheren Nerven begrenzt. Anfangs schreitet die neurologische Störung langsam voran. Die Diagnose ALD wird während der ersten 3-5 Jahre nach Auftreten der neurologischen Symptome nur selten gestellt, es sei denn in der Familie wurden bereits andere Fälle von ALD festgestellt. Bei den Patienten entsteht eine langsam voranschreitende Gangstörung infolge von Steifigkeit und Schwäche der Beine. Auch Blasensfunktionsstörungen können auftreten, mit Harndrang und Fortschreiten bis zur völligen Inkontinenz. Alle Symptome schreiten über Jahre oder Jahrzehnte voran, wobei bei den meisten Patienten das Gehen ohne Hilfe im fünften bis sechsten Lebensjahrzehnt verloren geht.

Adrenomyeloneuropathie (AMN): die Bezeichnung AMN bezieht sich auf männliche Patienten mit der Kombination von Nebennierenversagen und Myelopathie.

Zerebrale ALD: Bei Jungen und Männern mit ALD besteht das Risiko des Auftretens von Myelinschäden in der weißen Substanz des Gehirns (zerebrale ALD). Der Beginn einer zerebralen ALD wurde nie vor dem Alter von 3 Jahren beobachtet. Im Adoleszentenalter wurde die zerebrale ALD mit 4-7 % und im Erwachsenenalter mit 2-5 % bisher als seltenes Ereignis angesehen. Heute jedoch, wo wir systematisch eine große Gruppe von Männern mit ALD anhand von jährlichen MRT-Bildern verfolgen, scheinen die Zahlen in Wirklichkeit höher zu liegen. Ein möglicher umweltbedingter Auslöser ist ein Kopftrauma, doch werden wahrscheinlich noch andere – bisher unbekannte – genetische und Umweltfaktoren für das Entstehen einer zerebralen ALD benötigt. Die Symptome der zerebralen ALD sind im allgemeinen rasch voranschreitend. Das Risiko eines neugeborenen männlichen Patienten für das Auftreten einer zerebralen ALD beträgt im Alter von 13-18 Jahren 35-40 %. Bei Jungen im Grundschulalter sind die ersten Symptome meist Verhaltensstörungen und Lernschwierigkeiten, die sich im Abfall der schulischen Leistungen widerspiegeln. Diese frühen Symptome werden oft anderen Störungen wie dem Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivität-Syndrom zugeschrieben, wodurch die Diagnose der ALD verzögert werden kann. Bei erwachsenen Patienten sind die ersten Symptome oft ebenfalls psychiatrischer Art und können nach einer Depression oder Psychose aussehen. Bei diesen Patienten wird die Diagnose ALD oft verzögert, besonders wenn keine Familienvorgeschichte darauf hinweist und keine Symptome des Nebennierenversagens vorliegen. Nach Fortschreiten des Krankheitsprozesses werden neurologische Störungen offensichtlich, wozu Hör- und Sehstörungen, Schwäche in Armen und Beinen, Koordinationsstörungen und Krämpfe gehören. In diesem Stadium schreitet die Krankheit extrem rasch und völlig zerstörerisch voran. Die Patienten können innerhalb weniger Monate die Fähigkeit verlieren, Sprache zu verstehen und zu gehen. Schließlich werden sie bettlägerig, blind, unfähig zu sprechen oder zu antworten und benötigen Vollpflege und Fütterung mittels Nasen-Magen-Sonde oder durch Gastrostomie. Der Tod tritt im allgemeinen 2-4 Jahre nach dem Beginn der zerebralen Symptome ein, gelegentlich verbleiben gut gepflegte Patienten jahrelang in einem anscheinend vegetativen Zustand.

Frauen mit ALD: Wie bei manchen X-chromosomalen Krankheiten wurde ursprünglich angenommen, dass weibliche Personen, die das fehlerhafte ALD-Gen tragen, asymptomatisch bleiben. Inzwischen ist jedoch klar geworden, dass diese Ansicht nicht stimmt. Tatsächlich bekommen mehr als 80 % der Frauen mit ALD im Alter von 60 Jahren Symptome (siehe Seite „Frauen mit ALD“). Die vollständige Veröffentlichung mit der Beschreibung von Befunden und Symptomen bei Frauen mit ALD kann eingesehen und heruntergeladen werden (als PDF). Im allgemeinen treten bei Frauen neurologische Symptome später auf als bei Männern mit Myelopathie; typischerweise geschieht dies im Alter von 40-50 Jahren. Das voranschreiten der Krankheit ist in der Regel langsamer als bei Männern. Bemerkenswerterweise, und im Gegensatz zu Männern, ist Stuhlinkontinenz eine häufige Klage von Frauen mit ALD. Es muss festgehalten werden, dass die Myelopathie bei Frauen mit ALD oft als Multiple Sklerose verkannt wird. Sowohl Nebennierenversagen als auch zerebrale ALD sind bei Frauen sehr selten und betreffen jeweils weniger als ein Prozent. (Für mehr Einzelheiten siehe die Seite “Women with ALD”.).

Labortests

ALD wird durch einen einfachen Bluttest diagnostiziert, bei dem die sehr langkettigen Fettsäuren (VLCFA) gemessen werden. Dieser Test ist beim männlichen Geschlecht zuverlässig und allgemein akzeptiert als hochakkurate Methode der ALD-Diagnose bei allen Altersstufen des männlichen Geschlechts. Beim weiblichen Geschlecht zeigt dieser Test jedoch in 20 % normale Blutspiegel der der VLCFA und kann somit zu einem „falsch negativen“ Ergebnis führen. In solchen Fällen bringt ein DNA-Test klare Ergebnisse. Dieser Test erlaubt die korrekte Identifizierung von Frauen mit ALD durch den Nachweis von Mutationen im ALD-Gen, und ein normales Resultat dieser Untersuchung verschafft einer Frau Gewissheit, dass sie nicht Überträgerin des fehlerhaften ALD-Gens ist.

Neugeborenenscreening

Eine frühe Diagnose der ALD kann lebensrettend sein, weil das Neugeborenenscreening prospektiv das Auftreten des Nebennierenversagens und der zerebralen ALD erfassen lässt. Ein Test für das Neugeborenenscreening ist entwickelt worden. Mit ihm lässt sich ein erhöhter Gehalt von VLCFA (in Form von C26:0-Lysophosphatidylcholin) in Trockenblutproben feststellen. Am 30. Dezember 2013 hat der Staat New York damit ein Neugeborenenscreening auf ALD begonnen. Im Februar 2016 wurde die ALD auf die offizielle Liste der in den Vereinigten Staaten für das Neugeborenenscreening empfohlenen Krankheiten gesetzt. Seither haben weitere US-Staaten und andere Länder mit Screeningprogrammen begonnen oder haben Prozesse in Gang gesetzt, um die ALD ihren bisher vorhandenen Screeningprogrammen hinzuzufügen. Einzelheiten und letzte Informationen über das Neugeborenenscreening auf ALD finden sich auf der Seite „Neugeborenenscreening“.

Forschung

Über ALD wird auf der ganzen Welt intensiv geforscht. Im Jahre 1993 wurde das Gen für ALD durch gemeinsame Anstrengung der Ärzte Patrick Aubourg und Jean-Louis Mandel in Frankreich und Hugo Moser in USA identifiziert. Dies hat Türen geöffnet zu weiteren Studien. Die Forschungsaktivitäten verfolgen zahlreiche Richtungen, um grundlegende Fragen zu klären wie etwa: „Auf welche Weise führen erhöhte VLCFA zur Zerstörung von Myelin?“oder „Warum erkrankt ein Patient an zerebraler ALD, während ein anderer (bei dem es sich sogar um den Bruder des Patienten handeln kann) später im Leben eine Myelopathie bekommt?“.

Behandlung

Derzeit gibt es keine heilende Behandlung für ALD.

Hormonersatztherapie mit Nebennierensteroiden: die meisten männlichen ALD-Patienten bekommen ein Nebennierenversagen. Nebennierenversagen ist oft das erste Anzeichen einer ALD: eine aufschlussreiche Studie zeigte, dass bei 80 % von Jungen mit ALD, die noch ohne neurologische Symptome waren und durch ausgedehnte Familienuntersuchungen identifiziert worden waren, im Alter von vier Jahren ein Nebennierenversagen bestand. Für diese Patienten ist die Hormonersatztherapie mit Nebennierensteroiden unerlässlich und kann lebensrettend sein, doch hat die erfolgreiche Therapie des Nebennierenversagens keine Auswirkungen auf die neurologischen Symptome.

Für die Myelopathie, die 85 % aller ALD-Patienten (beide Geschlechter zusammen genommen) befällt, gibt es keine heilende Behandlung.

Diätbehandlung: Weil die VLCFA toxisch für das Myelin, die Nebennieren und die Hoden sind, wurde verschiedentlich versucht die Konzentration der VLCFA im Blutplasma zu senken. Die verminderte Aufnahme von VLCFA mit dem Essen hat allein keinen Effekt auf die VLCFA-Spiegel im Plasma.

Lorenzos Öl: VLCFA werden vorwiegend durch Kettenverlängerung kürzerer Fettsäuren synthetisiert. Im Labor führt die Zugabe von einfach ungesättigten Fettsäuren zum Zellkulturmedium von ALD-Fibroblasten zur Normalisierung der VLCFA-Konzentrationen. Man erklärt dies damit, dass die für die Synthese der VLCFA benötigten Enzyme für einfach ungesättigte Fettsäuren dieselben sind wie für gesättigte Fettsäuren. Die Affinität dieser Enzyme zu den einfach ungesättigten Fettsäuren ist jedoch höher. Aus dieser Beobachtung ergab sich die Grundlage eines diätetische Behandlungsversuchs. Die orale Verabreichung von Ölsäure in Form von Triglyceriden (GTO) und von Erucasäure in Form von Triglyceriden (GTE) normalisierte die VLCFA-Plasmaspiegel bei den meisten Patienten mit ALD innerhalb eines Monats. Die Kombination von GTO und GTB im Verhältnis 4:1 wurde als Lorenzos Öl bekannt, als Tribut für Lorenzo Odone, den ersten mit dieser Mischung behandelten Patienten. Von Lorenzos Öl versprach man sich viel. Verschiedene nicht verblindete (open label) Versuchsreihen haben jedoch gezeigt, dass das Öl nicht in der Lage war die neurologischen oder hormonellen Funktionsstörungen zu bessern oder das Fortschreiten der Krankheit zum Stillstand zu bringen (zu mehr Einzelheiten siehe die Seite Lorenzos Öl).

Lovastatin: Von dieser Substanz wurde ein Effekt auf die VLCFA gezeigt, doch konnte das Ergebnis von anderen Gruppen nicht reproduziert werden. Tatsächlich zeigten spätere Experimente, dass Statine keinen günstigen Effekt auf die VLCFA in Gehirn und Nebennieren von ALD-Mäusen hatten und sogar die VLCFA in diesen Geweben erhöhten. Wegen dieser sich widersprechenden Ergebnisse wurde im Academic Medical Center in Amsterdam eine randomisierte doppelblinde und placebokontrollierte klinische Studie durchgeführt, um die Wirkung von Lovastatin als Mittel zur Absenkung der VLCFA bei ALD zu testen. Die Ergebnisse und Schlussfolgerungen sprachen dafür, dass die Behandlung mit Lovastatin zu einem geringen Absinken der VLCFA-Spiegel im Plasma führte, aber auf zellulärer Ebene keinen Effekt auf die VLCFA hatte, da der Gehalt an der Fettsäure C26:0 in roten und weißen Blutkörperchen unverändert blieb. (Zu Einzelheiten siehe die Seite Lovastatin).

Bezafibrat: Auf der Suche nach Verbindungen, die möglicherweise VLCFA-Spiegel erniedrigen können, wurde Bezafibrat, ein für die Behandlung von Hyperlipidämien verwendetes Medikament, als VLCFA-absenkende Substanz erkannt. Versuche mit Fibroblasten zeigten, dass Bezafibrat deren VLCFA-Gehalt erniedrigte durch direkte Hemmung der Aktivität des VLCFA-spezifischen kettenverlängernden Enzyms, der Elongase ELOVL1. Eine unverblindete Pilotstudie wurde durchgeführt um den Effekt von Bezafibrat auf die Anhäufung von VLCFA in Blutkörperchen von AMN-Patienten zu beurteilen. Unglücklicherweise war Bezafibrat nicht in der Lage die VLCFA-Spiegel in Blutkörperchen dieser Patienten zu senken. Höchstwahrscheinlich beruht dies darauf, dass mit diesem Medikament bei den Patienten keine ausreichenden Spiegel der Substanz erzeugt werden konnten.

Knochenmarktransplantation: Bei Jungen und Adoleszenten im Frühstadium einer zerebralen ALD kann eine allogeneische hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) das Voranschreiten der zerebralen Demyelinisierung stoppen, vorausgesetzt diese Maßnahme wird in einem sehr frühen Stadium der zerebralen Erkrankung durchgeführt. Die Wirksamkeit der HSCT beruht auf dem Ersatz von ALDP-defizienten Mikrogliazellen des Gehirns durch normale Mikrogliazellen, die aus Stammzellen des Knochenmarkspenders hervorgehen. (zu Einzelheiten siehe die Seite hämatopoetische Stammzelltransplantation, HSCT).

Gentherapie: Voraussichtlich wird in nicht zu ferner Zukunft die Transplantation von autologen hämatopoetischen Zellen (vom Patienten selbst stammende Knochenmarkzellen), die mittels eines lentiviralen Vektors genetisch korrigiert wurden und dem Patienten wieder infundiert werden, eine zusätzliche therapeutische Option sein. Diese Einschätzung beruht auf den berichteten höchst ermutigenden Ergebnissen bei den ersten beiden so behandelten Patienten. (Zu Einzelheiten siehe die Seite Gentherapie bei ALD).

Eine Zusammenfassung zur ALD (10 Minuten)


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