AGTLC
April 9th, 2010 |Acides Gras à Très Longue Chaîne et Adrénoleucodystrophie
D’un point de vue biochimique, quel est le problème dans l’ALD/AMN?
Chez les patients atteints d’ALD et d’AMN, il y a trop d’Acides Gras à Très Longue Chaîne (AGTLC, en anglais : Very Long Chain Fatty Acids (VLCFA)) accumulés dans la plupart des tissus du corps. Cet excès est plus prononcé dans le cerveau et les glandes surrénales. Il en résulte des problèmes neurologiques ainsi qu’un disfonctionnement de la glande surrénale (Maladie d’Addison). Les AGTLC s’accumulent aussi dans le plasma du sang. Cela rend donc possible le diagnostique de l’X-ALD par un test sanguin.
Que signifient des taux normaux d’AGTLC chez une femme suspectée d’être porteuse de l’X-ALD?
L’analyse des AGTLC du plasma est le test diagnostique le plus fréquemment utilisé de l’X-ALD. Il se base sur la démonstration de l’augmentation des niveaux de C26:0 et de l’élévation des ratios C26:0/C22:0 et C24:0/C22:0. L’expérience de ce test chez plus de 2000 patients X-ALD a démontré qu’approximativement 10 à 20% des conductrices (femmes avec X-ALD) ont des taux normaux d’AGTLC.
Un taux normal d’AGTLC dans le plasma n’exclut donc pas l’hétérozygosité pour l’X-ALD. Quand une femme est suspecté d’être porteuse de l’X-ALD, une analyse mutationnelle est la méthode la plus fiable de l’identification des hétérozygotes. Idéalement, la mutation dans la famille doit être définie à partir d’un sujet mâle affecté ou un parent hétérozygote.
Que sont les acides gras?
un petit rappel de chimie est nécessaire Avant de pouvoir expliquer la structure chimique des acides gras.
La plupart des produits chimiques qui nous sont familiers, tels que le sel et l’eau, sont composés de différents blocs de construction appelés «éléments». Le sel est composé des éléments sodium (Na) et chlore (Cl). Sa structure chimique est très simple: un atome de sodium est lié à un atome de chlore. la force qui les lie ensemble est appelée une liaison chimique. Le sodium peut seulement se lier avec une autre molécule; la même chose est vraie pour le chlore. Donc, la structure chimique du sel peut être notée ainsi Na-Cl. Le tiret connectant le Na et le Cl représente la liaison chimique.
L’eau est un peu plus compliquée. Elle est composée des éléments hydrogène (H), et oxygène (O). L’Hydrogène est comme Na et Cl par le fait qu’il ne peut se lier qu’avec un seul autre élément. L’Oxygène peut former deux liaisons. Dans l’eau, deux liaisons H avec un seul O. Ainsi, nous pouvons noter la structure de l’eau H-O-H. Le fait que les différents éléments peuvent se lier avec d’autres éléments a permis à la nature de produire un incroyable, presque illimité nombre de composés chimiques qui nous composent et nous entourent.
Les Acides gras sont faits de H, O, et de carbone (C). Le carbone peut former quatre liaisons; Cela fait du carbone un élément très versatile.
La partie grasse des Acides gras est une chaîne d’atomes de carbone liés ensembles; chaque C est aussi lié à plusieurs H.
La partie « acide » d’un acide gras a un C, deux O et un H. Elle ressemble à ça : Dans la portion acide, il y a deux liens ou liaisons entre le C et un des O. On appelle ceci une «double liaison».
Exemples d’acides gras:
L’Acide acétique (vinaigre) a une chaîne courte d’acides gras; C2:0
L’Acide palmitique (on le trouve dans le lard et le beurre), est une longue chaîne d’acides gras; C16:0
Deux très longues chaînes d’acides gras(VLCFA) sont appelées acide lignocérique; C24:0
et l’acide hexacosanoique; C26:0
Un système d’abréviation pratique est aussi utilisé pour chacun des acides gras mentionnés plus haut. Le nombre après le “C” est le nombre d’atomes de carbone dans la chaîne, ex: C2, C16, C24, C26, etc. Le nombre après les « deux points » nous indique le nombre de doubles liaisons dans la chaîne carbone. Dans tous les exemples cités plus haut , il n’y a aucune double liaison entre les chaînes d’atomes de carbonée; ainsi, toutes ont la désignation “:0″.
Acides gras – A quoi servent-ils? D’où viennent-ils et qu’en fait le corps?
Les acides gras sont des composés chimiques nécessaires au corps. On les trouve dans des composés chimiques plus complexes tels que les triglycérides, phospholipides, sphingolipides, glycolipides, et d’autres encore. Les triglycérides, sont les principaux composés du « gras »; ils sont à la base une forme de stockage. Les phospholipides font parties des membranes qui entourent toutes les cellules du corps et des plus petites structures à l’intérieur des cellules. Les sphingolipides et les glycolipides sont des composés complexes qu’on trouve principalement dans le cerveau et les cellules nerveuses; les gangliosides et la myéline font parties de cette catégorie. Ce qu’il faut retenir, c’est que les acides gras sont indispensables à la plupart des fonctions d’un corps normal. Nous ne pourrions vivre sans eux.
Les acides gras sont présents dans les aliments que nous mangeons. Ils se trouvent particulièrement en grande quantités dans les aliments gras, frits et les huiles. Ils sont aussi largement présents dans les noix et les graines. La viande, et même ses parties les plus maigres, contient beaucoup d’acide gras. Par contre, les légumes, fruits et féculents (ex pâtes ou pains) sont relativement pauvres en acides gras.
Que deviennent les acides gras au niveau diététique? Les acides gras et autres nutriments de notre alimentation atteignent l’estomac où le processus de digestion commence. dans ce processus, les aliments sont décomposés en leurs différents composants, tels que les hydrates de carbone (sucres et amidon), protéines, et lipides (acides gras et cholesterol). Ces composants alimentaires sont ensuite absorbés par les cellules le long de l’intestin. Les nutriments passent à travers les cellules intestinales et dans de petits vaisseaux sanguins. Ces petits vaisseaux sanguins vont directement dans le foie, que l’on peut imaginer comme une usine de traitement à nutriments. Dans les cellules du foie, les nutriments sont métabolisés; cela signifie qu’ils sont soit décomposés pour produire de la chaleur ou de l’énergie, ou bien qu’ils sont convertis en un autre composé chimique dont le corps a besoin. Les nutriments en excès peuvent être convertis en une forme de stockage tel que le glycogène (pour les sucres) ou les triglycérides (pour les acides gras).
Très souvent notre corps contient trop d’acides gras, soit parce que nous mangeons trop ou soit que le corps en produise trop de façon interne. On a besoin de se débarrasser de cet excès d’acides gras. Les acides gras sont ensuite décomposés ou « oxydés » pour produire de l’énergie ou de la chaleur pour le corps. En fait, les acides gras sont la source principale de carburant du corps durant la famine. Il y a un équilibre délicat entre avoir assez et trop d’acides gras. Le corps possède en principe des mécanismes précis pour maintenir cette équilibre. Quand l’équilibre est rompu, il en résulte souvent une pathologie.
Les AGTLC. Que savons nous d’eux?
1) Sont-ils présents normalement dans le corps
- OUI!
2) Quelle est leur fonction?
- Ils font partie des membranes du cerveau, incluant la myéline qui sert « d’isolant » autour des fibres nerveuses.
3) D’où viennent-ils?
- Sources alimentaires
- Elongation d’acides gras plus courts dans le corps
4) Qu’est-ce qui cause l’augmentation des niveaux d’AGTLC dans l’ALD/AMN?
- Le corps en fabrique trop
- le corps n’en élimine pas l’excès
5) Laquelle de ces possibilités est correcte?
- Des études avec des patients volontaires et des cellules en laboratoire ont montré que le processus censé décomposer ou oxyder les AGTLC est défectueux dans l’ALD/AMN.
Comment le corps s’y prend-il pour oxyder les acides gras?
Après une série de réactions chimiques, le corps raccourcit les acides gras en enlevant deux carbones en une fois:
Béta-oxydation d’un acide gras
Un acide gras est chimiquement peu réactif.
L’enzyme « acyl-CoA synthétase » associe un Coenzyme A à l’acide gras.
(“Acide gras activé”)
The enzym L’enzyme acyl-CoA oxydase insère une “double liaison”
L’enzyme énoyl-CoA hydratase utilise une molécule d’eau pour retirer la double liaison et insérer un hydroxyle (O-H)
La liaison “O-H” est oxydée en double liaison “=O” par l’enzyme hydroxyacyl-CoA déshydrogenase
L’acide gras à 16 carbones est séparé par la thiolase en un acide gras à 14 carbones et un autre acide gras à 2 carbones.
+ 
Cet acide gras à 14 carbones acyl-CoA peut être de nouveau raccourci en répétant le processus décrit plus haut. L’unité à 2 carbones peut être utilisée pour la production d’énergie.
Comment travaillent les enzymes?
Les enzymes sont des protéines du corps qui aident à la réalisation des réactions chimiques. Les enzymes ont des « sites de liaison » avec les composés pour lesquels elles interagissent. Dans cette illustration, on montre la première réaction chimique d’oxydation d’un acide gras. L’enzyme a un site de liaison pour un acide gras et un autre pour un composé appelé coenzyme A (CoA). Ces sites de liaison sont très spécifiques; l’acide gras et le CoA s’y logent à l’intérieur comme des clefs dans une serrure.En mettant en contact ces deux composés chimiques, l’enzyme leur permet de se lier ensemble, formant ainsi un nouveau composé appelé « acyl-CoA ». L’enzyme relâche alors ce produit, et se trouve alors de nouveau libre pour d’autres acides gras et des CoA. Sans cette enzyme, la probabilité de liaison entre l’acide gras et le CoA est presque nulle.
Qu’est-ce que la protéine « ALD » et quel est son rôle ?
Les cellules contiennent des structures vésiculaires appelés « organelles ». Ces compartiments biologiques permettent au corps de faire travailler ensembles les enzymes dont il a besoin dans un même endroit. L’oxydation des acides gras a lieu dans deux organelles différents – la mitochondrie et les peroxysomes. Les enzymes utilisés pour l’oxydation des acides gras dans la mitochondrie sont différentes de celles utilisées dans les peroxysomes. Des recherches faites au Kennedy Krieger Institute en 1980 par les Drs Inderjit Singh et Hugo Moser ont montré que l’oxydation des AGTLC avait lieu uniquement dans les peroxysomes.
En 1993, Les Prs Patrick Aubourg et Jean-Louis Mandel à Paris découvrirent que le gène de l’X-ALD fabriquait une protéine (ALDP) qui se concentre dans les cellules des peroxysomes. L’ALDP appartient à une famille spécifique de transporteur de protéines. Ces protéines permettent aux molécules de traverser des membranes biologiques comme celles entourant les organites cellulaires. L’ALDP agit comme une passerelle vers la membrane entourant le peroxysome. Les VLCFA passent à travers cette passerelle et entrent dans le peroxysome où ils pourront être dégradés afin de générer des acides gras plus courts.
L’explication la plus probable de ce qui ne fonctionne pas dans l’X-ALD est que les VLCFA qui attendent dans le cytoplasme des cellules ne peuvent entrer dans le peroxysome, puisque la protéine qui doit les y transporter en passant la membrane peroxysomal (ALDP) ne fonctionne pas correctement.
Illustration adapté de: Engelen, Kemp & van Geel: Van gen naar ziekte; X-gebonden adrenoleukodystrofie (From gene to disease; X-linked adrenoleukodystrophy). Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:804-808. Avec permission Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde
