Les faits sur l’ALD

May 16th, 2017 |

Marc Engelen, M.D., Ph.D., Rachel Salzman, D.V.M. (CSO, The Stop ALD Foundation) et Stephan Kemp, Ph.D.
Traduction Elise Saunier Vivar, Ph.D.

Définition

L’adrénoleucodystrophie (ALD) est une maladie génétique progressive grave qui affecte les glandes surrénales, la moelle épinière et la substance blanche (myéline) du système nerveux. Reconnue en 1923, elle a d’abord été connue sous le nom de maladie de Schilder puis sous celui de leucodystrophie soudanophile. Dans les années 1970, le nom adrénoleucodystrophie a été introduit afin de mieux décrire les manifestations de la maladie. «Adréno» fait référence aux glandes surrénales ; «Leuco» fait référence à la substance blanche du système nerveux et « Dystrophie » signifie croissance anormal ou développement anormal. Il n’y a aucune relation avec l’adrénoleucodystrophie néonatale qui appartient aux troubles de la biogenèse des peroxysomes du spectre de Zellweger.

Biochimie

L’ALD est une maladie héréditaire du stockage métabolique dans lequel un défaut d’une enzyme particulière résulte en l’accumulation d’acides gras à très longue chaîne (AGTLC) dans tous les tissus du corps. Ces AGTLC sont nocifs pour certaines cellules et certains tissus. Pour des raisons qui ne sont pas encore connues, le cerveau, la moelle épinière, les testicules et les glandes surrénales sont principalement touchés. Dans le système nerveux central, l’accumulation des AGTLC finit par détruire la gaine de myéline qui entoure les nerfs, causant des troubles neurologiques. Les AGTLC sont toxiques pour les cellules des glandes surrénales dont le dysfonctionnement provoque la maladie d’Addison (insuffisance surrénale).

 

Figure 1: les AGTLC qui s’accumulent dans l’ALD sont principalement produits par l’allongement des acides gras à longue chaîne. Pour maintenir l’équilibre fragile de l’homéostasie des AGTLC, les quantités excessives d’AGTLC doivent être dégradées. Les AGTLC ne peuvent être dégradés que dans les peroxysomes. Toutes les cellules du corps, à l’exception des globules rouges, ont des peroxysomes. L’ALD est causée par des mutations dans le gène ABCD1 qui produit la protéine ALDP. L’ALDP transporte les AGTLC du cytosol dans le peroxysome. Une carence en ALDP bloque ce transport, ce qui se traduit par une altération de la dégradation des AGTLC et leur accumulation dans les cellules, tissus et organes. Les enzymes qui sont nécessaires à la dégradation des AGTLC sont présentes dans les peroxysomes, mais les AGTLC ne peuvent pas les atteindre.

Épidémiologie

L’ALD est mondialement présente et ne se limite pas à certains groupes ethniques. L’incidence globale de l’ALD est d’environ 1 nouveau-né sur 15.000.

Génétique

L’ALD est une maladie liée au chromosome X, ce qui signifie que le gène de l’ALD (nom officiel ABCD1) est situé sur le chromosome X. Les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y (XY ; Figure 2). Lorsque le père est porteur d’un gène de l’ALD affecté, il n’y a pas d’autre chromosome X pour le protégé ; Par conséquent, il éprouvera des symptômes de l’ALD. Les femmes ont deux chromosomes X (XX; Figure 2). Les femmes chez qui le gène défectueux est présent sont dites « conductrices » car on pensait auparavant que seul un faible pourcentage de femmes conductrices développait des symptômes cliniques. Il est maintenant clair que ce n’est pas le cas (voir ci-dessous et à la page Les femmes ayant une ALD). Les symptômes cliniques chez les femmes sont relativement plus modérés que chez les hommes, cependant, 80% des femmes atteintes d’ALD développent éventuellement des symptômes cliniques. Par conséquent, la terminologie « femmes conductrices » est trompeuse, et ne devrait plus être utilisée. L’explication la plus probable au fait que les femmes développent une forme moins grave de la maladie est la présence d’une copie normale du gène ABCD1 sur l’autre chromosome X. On pense que la présence dans les tissus et les organes, de cellules exprimant la copie saine du gène ABCD1, préserve les femmes ayant une ALD de développer la forme cérébrale (ALD cérébrale).

 

Figure 2: (A gauche) Si une femme est conductrice du gène défectueux de l’ALD, pour chaque nouveau-né : quand l’enfant est une fille, il y a une chance sur deux que sa fille soit également conductrice de l’ALD et une chance sur deux que sa fille ne soit pas affectée. Si l’enfant est un garçon, il y a 50% de probabilité que le fils soit atteint d’ALD et 50% de chances qu’il ne soit pas affecté. (A droite) Pour les maladies liée à l’X, tels que l’ALD, si un homme touché a des enfants, alors aucun de ses fils n’auront la maladie puisqu’un père transmet toujours son chromosome Y à ses fils. Mais toutes ses filles seront conductrices (il transmet toujours son seul chromosome X (affecté) à ses filles).

L’évolution clinique

Les patients atteints d’ALD sont pré-symptomatiques à la naissance. Chez les hommes, la première manifestation de l’ALD est généralement une insuffisance surrénale, qui peut se produire chez les jeunes bébés. À l’âge adulte, les hommes développent une myélopathie (maladie de la moelle épinière). Les hommes atteints d’ALD peuvent développer une démyélinisation cérébrale progressive (ALD cérébrale), tant dans l’enfance qu’à l’âge adulte. L’ALD cérébral peut être la première manifestation de l’ALD, ou survenir en plus de l’insuffisance surrénale et / ou en plus de la myélopathie (figure 3). Les femmes ayant une ALD sont également affectées et ne sont pas seulement conductrices de la déficience du gène de l’ALD. En effet, à l’âge de 60 ans, plus de 80% de ces femmes développent les signes et symptômes associés à la myélopathie. Les femmes souffrant d’ALD développent rarement une insuffisance surrénale ou une démyélinisation cérébrale.

 

Figure 3: Le spectre clinique de l’ALD chez l’homme. Les patients ayant une ALD ne présentent aucun symptôme à la naissance. Les barres colorées indiquent l’âge d’apparition possible d’une insuffisance surrénale (barre mauve), d’une myélopathie (mauve pale) et d’une ALD cérébrale (barre grise). L’insuffisance surrénale peut apparaitre dès 5 mois d’âge. À l’âge adulte, les hommes développent systématiquement une myélopathie progressive chronique. Une ALD cérébrale peut débuter à tout âge, le plus jeune des patients décrit ayant 3 ans. Le défaut principal résultant de la mutation du gène de l’ALD et le stockage des AGTLC dans les tissus entraînent une insuffisance surrénale et une myélopathie (appelés ensemble adrénomyéloneuropathie ou AMN). L’apparition d’une ALD cérébrale résulte probablement de la combinaison du défaut principal résultant de la mutation du gène de l’ALD et de différents paramètres environnementaux et / ou génétiques encore inconnus. Il est important de reconnaître que les patients atteints d’insuffisance surrénale et / ou de myélopathie restent exposés au risque de développer une ALD cérébrale.

 

L’insuffisance surrénale (ou même une crise addisonienne, mettant la vie en danger) peut être le premier symptôme chez les garçons et les hommes atteints d’ALD, des années, voire des décennies, avant l’apparition de symptômes neurologiques. Une étude sur des garçons ALD pré-symptomatiques au niveau neurologique, a montré que 80 % de ces garçons avait déjà une altération de la fonction surrénale au moment du diagnostic de l’ALD. Les signes les plus fréquents d’insuffisance surrénale sont la fatigue chronique ou durable, la faiblesse musculaire, la perte d’appétit, la perte de poids, les douleurs abdominales et les vomissements inexpliqués. D’autres symptômes peuvent inclure des nausées, une diarrhée, une pression artérielle basse (qui diminue encore lorsqu’une personne se lève, provoque des étourdissements ou des évanouissements), l’irritabilité et la dépression, l’envie d’aliments salés, une hypoglycémie, des maux de tête ou des suées. Les individus peuvent ou non avoir une pigmentation cutanée accrue résultant d’une sécrétion excessive d’hormone adrénocorticotrophine (ACTH).

Myélopathie: Pratiquement tous les patients ALD de sexe masculin qui atteignent l’âge adulte développent une myélopathie, typiquement entre 20 et 30 ans. Les symptômes sont limités à la moelle épinière et aux nerfs périphériques. Au début de la maladie le handicap neurologique progresse lentement. Le diagnostic de l’AMN est rarement fait pendant les 3 à 5 premières années des symptômes cliniques, à moins que d’autres cas d’ALD n’aient été identifiés dans la famille. Les patients développent un trouble de la marche progressant lentement, en conséquence de la rigidité et de la faiblesse des jambes. Les individus peuvent également développer un dysfonctionnement de la vessie avec des urgences urinaires, pouvant progresser vers une incontinence complète. Tous les symptômes sont progressifs sur des années ou des décennies, la plupart des patients perdant la marche entre l’âge de 50 et 70 ans.

Adrénomyéloneuropathie (AMN): le terme AMN fait référence aux patients masculins ayant à la fois une fonction surrénale altérée et une myélopathie.

ALD cérébrale: Les garçons et les hommes ayant une ALD présentent le risque de développer des lésions démyélinisantes de la substance blanche du cerveau (ALD cérébrale). L’apparition d’une ALD cérébrale n’a jamais été décrite avant l’âge e trois ans. Jusqu’à présent l’ALD cérébrale était considérée comme rare à l’adolescence (4 à 7%) et chez l’adulte (2 à 5%). Cependant, depuis qu’un large groupe de patients est régulièrement suivit, avec des IRMs réalisées chaque année, il apparait que ces pourcentages sont en fait plus élevés. Aujourd’hui, nous ne pouvons pas prédire si un patient développera ou non une ALD cérébrale, ni quand. Un facteur déclenchant environnemental possible est un traumatisme crânien, mais d’autres facteurs génétiques et environnementaux – aujourd’hui – inconnus sont probablement nécessaires au développement de l’ALD cérébrale. En général, les symptômes de l’ALD cérébrale progressent rapidement. Un nouveau-né garçon a un risque évalué à 35-40 % de développer une ALD cérébrale entre l’âge de 3 ans et 18 ans. Chez les garçons d’âge scolaire, les premiers symptômes sont généralement des problèmes de comportement et des déficits d’apprentissage se manifestant par un déclin de la performance scolaire. Ces premiers symptômes cliniques sont souvent initialement attribués à d’autres troubles tels que le trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité, ce qui peut retarder le diagnostic de l’ALD. Chez les patients adultes, les premiers symptômes sont également souvent psychiatriques et peuvent ressembler à une dépression ou une psychose. Chez ces patients, le diagnostic de l’ALD est souvent retardé ; particulièrement s’il n’existe pas d’histoire familiale de la maladie ou si les symptômes surrénaux sont absents. Au fur et à mesure de la progression de la maladie, apparaissent des déficits neurologiques évidents, comme une atteinte auditive et visuelle, la faiblesse des bras et des jambes, des problèmes de coordination et des convulsions. A ce stade, la progression est extrêmement rapide et tout à fait dévastatrice. Les patients affectés peuvent perdre la capacité de comprendre le langage et de se promener en quelques mois. Finalement, les patients sont alités, aveugles, incapables de parler ou de répondre, nécessitant des soins infirmiers à temps plein et une alimentation par tube nasogastrique ou par gastrostomie. Le décès se produit généralement 2 à 4 ans après le début des symptômes initiaux de l’ALD cérébrale, ou – si les soins sont importants – les patients peuvent rester dans cet état végétatif apparent pendant des années.

Les femmes ayant une ALD: Comme dans de nombreuses maladies liées à l’X, il était supposé initialement que la majorité des femmes atteintes d’ALD ne présentaient pas de symptômes. Cependant, il est aujourd’hui établi que cette notion est fausse. En réalité, plus de 80% des femmes atteintes d’ALD de 60 ans ont développé des symptômes (voir également à la page Les femmes ayant une ALD). Le texte intégral de l’étude décrivant les symptômes chez les femmes ayant une ALD peut être consulté et téléchargé (en format pdf). En général, l’apparition des premiers symptômes neurologiques se produit à un âge plus avancé que chez les hommes atteints d’une myélopathie ; généralement entre 40 et 50 ans. Le handicap moteur et la progression de la maladie sont généralement moins graves que chez l’homme. De façon singulière, et contrairement aux hommes, l’incontinence fécale est une plainte fréquente chez les femmes atteintes d’ALD. Il est important de noter que la myélopathie chez les femmes atteintes d’ALD est souvent diagnostiquée à tort comme une sclérose en plaques. L’insuffisance surrénale et l’ALD cérébrale sont très rares, présentes chacune dans moins de 1% des cas (voir la page Les femmes ayant une ALD pour plus de détails).

Test

L’ALD est diagnostiquée par un simple test sanguin, au cours duquel est évaluée la quantité d’acides gras à très longue chaîne. Ce test est fiable chez les hommes et est largement reconnu comme un moyen très précis de diagnostiquer les hommes de tous âges. Cependant, pour environ 20% des femmes ayant une ALD, le test des AGTLC montre des résultats normaux correspondant à des «faux négatifs». Une façon d’identifier avec précision les patients «faux négatifs» est par un test d’ADN. Ce test de laboratoire permet une identification précise des femmes ayant une ALD en testant leurs gènes, et quand ces résultats sont normaux, peuvent garantir à une femme qu’elle n’est pas conductrice d’un gène ALD muté.

Le dépistage néonatal

Le diagnostic précoce de l’ALD est la clé pour sauver des vies, car le dépistage néonatal permet une surveillance prospective de la fonction surrénale et de l’apparition de l’ALD cérébrale. Un test de dépistage des nouveau-nés a été développé. Il permet de détecter une élévation des AGTLC (C26:0 – LysoPC) dans des échantillons sanguins. Le 30 décembre 2013, l’état de New York a lancé le dépistage néonatal de l’ALD. En février 2016, l’ALD a été ajouté au Panel de dépistage uniforme recommandé des États-Unis (RUSP). Depuis, d’autres États et pays ont lancé des programmes de dépistage néonatal ou ont entrepris des processus visant à ajouter l’ALD à leurs programmes de dépistage néonatal existants. Des informations détaillées et à jour sur le dépistage néonatal de l’ALD peuvent être trouvées à la page “dépistage néonatal“.

Recherche

Des recherches approfondies sur l’ALD sont conduites dans le monde entier. En 1993, le gène de l’ALD a été identifié grâce aux efforts combinés des Drs. Patrick Aubourg et Jean-Louis Mandel en France et du Dr. Hugo Moser aux États-Unis. Cette découverte a ouvert des portes à de nouvelles études plus approfondies. Les recherches sont axées sur de nombreux aspects et tentent de répondre à des questions fondamentales, comme: « Comment les AGTLC peuvent éventuellement entraîner la perte de myéline ? » ; « Pourquoi un patient développe une ALD cérébrale, tandis qu’un autre (qui peut même être son frère) développe une myélopathie à un âge plus avancé ? ».

Traitement

Il n’existe pas aujourd’hui de traitement curatif de l’ALD.

Traitement hormonal de substitution des stéroïdes surrénaliens: la plupart des patients ALD masculins développent une insuffisance surrénale. L’insuffisance surrénale est souvent la première manifestation de l’ALD: une étude approfondie a révélé que 80% des garçons ayant une ALD sans symptômes neurologiques, identifiés lors d’un dépistage familiale élargi, avaient déjà une fonction surrénalienne altérée depuis l’âge de 4 ans. Pour ces patients, une traitement hormonal de substitution des stéroïdes surrénaliens est obligatoire et peut leur sauver la vie, bien qu’une gestion réussie du dysfonctionnement surrénalien n’ait aucun effet sur les symptômes neurologiques.

Pour la myélopathie, qui affecte 85 % de tous les patients ALD (hommes et femmes combinés), aucun traitement curatif n’est disponible.

Restriction alimentaire: Parce que les AGTLC sont toxiques pour la myéline, les glandes surrénales et les testicules, plusieurs tentatives ont été menées afin de diminuer les concentrations plasmatiques d’AGTLC. La restriction alimentaire d’AGTLC seule n’a pas d’effet sur les concentrations plasmatiques d’AGTLC.

L’huile de Lorenzo: Les AGTLC sont principalement synthétisés par l’allongement de chaîne d’acides gras plus courts. En laboratoire, l’addition d’acides gras mono-insaturés dans le milieu de culture de fibroblastes ALD réduit les concentrations d’AGTLC à des niveaux normaux. Ceci peut être expliqué car les enzymes nécessaires à la synthèse de VLCFA sont les mêmes pour les acides gras mono-insaturés et pour les acides gras saturés. Mais leur affinité pour les acides gras mono-insaturés est plus élevée. Cette constatation a servi de base à une approche diététique. L’administration orale d’acide oléique sous forme de triglycérides (GTO) et l’acide érucique sous forme de triglycérides (GTE) normalise les taux plasmatiques d’AGTLC en 1 mois chez la plupart des patients atteints d’ALD. La combinaison de GTO et de GTE dans un rapport de 4: 1 est connue sous le nom de « l’huile de Lorenzo », en hommage à Lorenzo Odone, le premier patient traité avec ce mélange. On pensait que l’huile de Lorenzo était très prometteuse. Cependant, plusieurs études ouvertes ont montré que l’huile de Lorenzo n’améliore pas la fonction neurologique ou endocrinienne ni qu’elle pouvait arrêter la progression de la maladie (voir la page sur l’huile de Lorenzo pour plus de détails).

Lovastatine: Un effet de la lovastatine a été montré sur les AGTLC. Cet effet n’a cependant pas pu être reproduit par d’autres équipes. Des expériences ultérieures ont en fait montré que les statines n’ont aucun effet sur les niveaux d’AGTLC dans le cerveau ni dans les surrénales chez la souris ALD, et auraient même provoqué l’accumulation d’AGTLC dans ces tissus. En raison de ces résultats contradictoires, un essai clinique en double aveugle randomisé et contrôlé par placebo pour tester l’effet de la lovastatine comme une thérapie diminuant les AGTLC dans l’ALD a été effectuée au Centre médical universitaire d’Amsterdam. Les résultats et les conclusions démontrent que le traitement par la lovastatine entraine une petite diminution des AGTLC dans le plasma, mais n’a aucun effet sur les niveaux d’AGTLC dans les cellules, puisque les niveaux de C26:0 étaient stables dans les globules rouges et blancs.

Bézafibrate: Dans la recherche de composés qui pourraient réduire les niveaux d’AGTLC, le bézafibrate, un médicament utilisé pour le traitement de l’hyperlipidémie, a été identifié comme un agent diminuant les AGTLC. Des expériences ont montré que dans les fibroblastes, le bézafibrate réduit les AGTLC en inhibant directement l’activité de l’élongase ELOVL1, spécifique des AGTLC. Une étude ouverte pilote a été réalisée pour évaluer l’effet du bézafibrate sur l’accumulation d’AGTLC dans les cellules sanguines des patients AMN. Malheureusement, le bézafibrate ne diminua pas les AGTLC dans les cellules sanguines de patients ALD. Cela était très probablement dû à son incapacité à atteindre des concentrations thérapeutiques adéquates chez les patients.

Greffe de moelle osseuse: Chez les garçons et les adolescents à un stade précoce d’ALD cérébrale, la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) peut arrêter la progression de la démyélinisation cérébrale due à l’ALD, à condition que la greffe soit effectuée à un stade très précoce de la maladie. L’efficacité de la GCSH est basée sur le renouvellement des cellules microgliales cérébrales déficientes en ALDP par des cellules microgliales normales qui proviennent des cellules souches de la moelle osseuse du donneur. (Voir la page Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) pour plus de détails).

La thérapie génique: Il est envisagé que dans un avenir relativement proche, la transplantation de cellules hématopoïétiques autologues (provenant du patient lui-même) génétiquement corrigées à l’aide de vecteurs lentiviraux, puis re-perfusées, pourrait devenir une option thérapeutique supplémentaire, sur la base des résultats très encourageants rapportés chez les deux premiers patients traités (Voir la page Gene Therapy for ALD pour plus de détails).

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