Génétique et Recommandations
April 14th, 2010 |Identification du gène ABCD1
Un linkage génétique avec le glucose-6-phosphate déhydrogénase (G6PD) indiqua le locus de de l’X-ALD à l’extrémité du long bras du chromosome X, Xq28. En 1993, le gène de l’X-ALD (ABCD1) fut identifié en utilisant des stratégies de clonage positionnel. La longueur du gène ABCD1 est approximativement de 20 kb et contient dix exons. Chose surprenante, la protéine qu’il fabrique, l’ALDP, n’est pas une très longue chaîne acyl-CoA synthétase (Very Long Chain Synthetase VLCS, c’est la protéine qu’on pensait être la cause de l’X-ALD).
L’ALDP qui appartient à une famille différente de protéines, présente une homologie significative avec les transporteurs transmembranaires à cassettes liant l’ATP (ATP-binding cassette (ABC)) une superfamille de transporteurs de protéines transmembranaire. L’ALDP est fait de 745 acides aminés et contient un domaine de membrane avec six segments transmembranaires dans la moitié amine et un domaine liant l’ATP dans la moitié carboxyle de la protéine. Des études immunocytochimiques ont démontré que l’ALDP est une protéine de membrane péroxysomiale, ce qui est en accord avec l’anormalité biochimique observée chez les patients X-ALD (béta-oxydation péroxysomiale défaillante des acides gras à très longue chaîne (VLCFA))
Confirmation du fait que les défectuosités du gène ABCD1 entraîne l’X-ALD
La preuve que le gène identifié par clonage positionnel est certainement le gène responsable de l’X-ALD provient initialement de l’identification de mutations dans le gène ABCD1. Des mutations ont été trouvées chez tous les patients X-ALD pleinement examinés. Des études complémentaires sur les fibroblastes dérivés de patients X-ALD ont démontré qu’une expression normale du gène ABCD1 dans les cellules patientes restaure le métabolisme des VLCFA. Cela confirme donc que ABCD1 et non pas VLCS est le gène responsable de l’X-ALD. De plus, l’expressions stable de l’ADNc de ABCD1 dans des fibroblastes X-ALD corrige le taux de VLCFA à un taux normal
La fonction de l’ALDP et son rôle dans la relation au métabolisme des VLCFA et/ou l’activité des VLCS reste a élucider. Du fait de sa ressemblance avec des protéines de transport, on présume que l’ALDP est un transporteur. Quoi qu’il en soit, la fonction de transport n’a pas encore été démontrée et son substrat potentiel non identifié.
Des études immunocytochimique ont montré que sur 70% de tous les patients X-ALD, l’ALDP ne peut être détectée via “immunoassay”. Toutes les mutations autres que les mutations à faux sens (Missence Mutation = Mutation qui remplace un codon spécifiant un acide aminé par un codon qui en spécifie un autre) bouleversent la stabilité de l’ALDP.
Corrélation Génotype-phénotype et Recommandation Génétique
L’X-ALD est transmise de façon récessive et liée à l’X. Le gène ABCD1 est le seul gène associé à l’X-ALD.
Toutes les filles d’un père affecté sont conductrices (porteuses); Aucun de ses fils ne seront touchés. Une femme conductrice a 50% de chance de transmettre la mutation ABCD1 a chacune de ses grossesses. Les fils qui héritent de la mutation seront affectés; les filles qui héritent de la mutation sont conductrices et seront en général peu affectées sérieusement. Beaucoup de gens touchés par l’X-ALD restent asymptomatiques jusqu’a l’âge mûr, voire plus tard encore.
L’étendue de l’expression phénotypique dans l’X-ALD et le pronostic d’un mâle affecté est imprévisiblement variable et NE PEUT être prédit par les taux de VLCFA du plasma ou des fibroblastes de peau en culture, l’activité résiduelle de béta-oxydation des VLCFA présente dans les fibroblastes de peau X-ALD, l’histoire familiale ou la nature de la mutation identifiée dans le gène ABCD1 du patient. La même mutation peut être associée avec chacun des phénotypes cliniques connus. Des phénotypes bénins peuvent s’accompagner de larges délétions abolissant la formation du produit du gène, et de sévères phénotypes existent avec des mutations à faux sens dans lesquels un taux normal de protéine ALDP est produite. Une large variété de phénotypes cliniques existe au sein d’une même famille ou fratrie. La mutation d’ABCD1 la plus commune, une délétion d’une paire de deux bases dans l’exon 5 a été trouvée dans approximativement 10% des familles X-ALD, a été associée avec tous les phénotypes X-ALD
Une analyse ségrégative suggère que la variabilité phénotypique est due à un gène modificateur autosomal. Quoi qu’il en soit, des facteurs environmentaux non-identifiés peuvent aussi être impliqués, comme le montre la variabilité phénotypique dans un groupe de jumeaux monozygotes.
Il est important pour des couples à risque d’être conscient de la variété de phénotypes qui coexistent au sein d’une même famille ou fratrie. Ainsi, les familles qui ont connu des phénotypes bénins doivent savoir que des enfants affectés peuvent voir s’afficher un phénotype sévère.
Mode de transmission
Parents d’un patient clé garçon ou fille
Environ 93% des cas de référence ont hérité de la mutation d’ABCD1 d’un seul de leur parent; au plus, 7% de personnes X-ALD ont une nouvelle mutation. Il est bon de mesurer à la fois la concentration des VLCFA dans le plasma des mères des garçons affectés et filles porteuses, et dans celui des pères des filles porteuses. Quand la mutation à la base de la maladie a été identifiée sur un membre affecté de la famille, une analyse de la mutation du gène ABCD1 peut être faite dans l’évaluation des parents.
Frères et soeurs d’un patient clé
Le risque pour les frères et soeurs dépend du status génétique des parents, qu’on peut clarifier par une analyse de leur ascendance, une mesure des VLCFA, et un test génétique moléculaire.
Si la mère du patient clé est conductrice, la probabilité de transmettre la mutation pathologique dans chaque grossesse est de 50%. Les frères qui héritent de la mutation seront touchés; les soeurs héritant de la mutation seront conductrices.
Si le père du patient clé a une mutation pathologique sur le gène ABCD1, toutes les soeurs du patient clé seront conductrices et aucun des frères du patient clé ne sera touché.
Si aucun des parents n’est porteur, le risque pour les frères et soeurs du patient clé est faible.
Progéniture d’un patient clé
Les hommes touchés transmettent la mutation ABCD1 à toutes leurs filles et à aucun de leurs garçons.
Les femmes conductrices ont 50% de chance de transmettre la mutation ABCD1 lors de chacune de leur grossesse. Les fils qui héritent de la mutation seront affectés; les filles héritant de la mutation sont conductrices et ne seront généralement pas trop sérieusement affectée.
Autres membres de la famille du patient clé
Selon leur sexe, leur parenté, et le status de porteur potentiel des parents du patient clé, les oncles et tantes du patient clé ainsi que leur progéniture peuvent courir le risque d’être porteurs ou bien d’être touchés.
L’évaluation du risque pour les membres de la famille est importante au niveau de l’encadrement et des recommandations à caractère génétique mais est souvent un peu trop négligée. Plusieurs facteurs peuvent contribuer à une évaluation insuffisante :
- L’établissement du diagnostique dans le cas d’une personne gravement atteinte peut être dévastateur sur une famille. Des inquiétudes soudaines pourraient bouleverser un dépistage précoce sur les membres de la famille.
- Le dépistage génétique moléculaire n’est disponible que depuis peu; mais son utilisation peut ne pas encore être bien connue.
- Les compagnies d’assurance peuvent ne pas couvrir les coûts du dépistage sur les familles à risque.
- Certains membres de familles à risque peuvent choisir de ne pas être testés parce qu’ils craignent qu’un résultat positif puissent leur ôter la possibilité d’obtenir ou de garder une couverture d’assurance médicale.
- Certains peuvent avoir des connaissances incomplètes sur les membres des familles à risque et peuvent ne pas souhaiter les informer du risque.
Prévalence de l’X-ALD
La prévalence est estimée entre 1:20,000 et 1:50,000, et apparaît être la même approximativement chez tous les groupes ethniques. La fréquence minimum d’hémizygotes identifiés aux États-Unis est estimée à 1:21,000 et 1:16,800 chez les hémizygotes plus hétérozygotes.
