Behandeling van X-ALD

April 15th, 2010 |

Dr. Stephan Kemp (onderzoeker) en Dr. Björn M. van Geel (neuroloog)

Vanaf het begin van de 80-er jaren is op allerlei manieren geprobeerd iets aan X-ALD te doen. De meeste bekende behandeling is waarschijnlijk die met “Lorenzo’s olie”. Over deze behandeling bij een jongen met X-ALD, Lorenzo Odone is in de Verenigde Staten zelfs een speelfilm gemaakt (Lorenzo’s oil), die in 1993 in Nederland in première ging. Maar er zijn ook andere behandelingen geprobeerd. Hierover later meer.

Bij de behandeling van X-ALD dienen een aantal zaken goed van elkaar te worden onderscheiden.

Hormonale stoornissen

Bijnierschorsinsufficiëntie: Bekend is dat tenminste 75% van alle jongens en mannen met X-ALD een bijnierschorsinsufficiëntie heeft. Onbehandeld kan dit leiden tot ernstige ziekte, en – soms zelfs – plotseling overlijden. Behandeling is makkelijk, en bestaat uit het in tabletvorm geven van de hormonen waaraan een tekort is. Meestal wordt dan hydrocortison gegeven, soms wordt daarnaast nog fludrocortison gegeven. De laatste jaren is ontdekt dat ook een ander hormoon, dehydroepiandrosteron (DHEA), vaak niet in voldoende mate gemaakt wordt door de bijnieren. Het is onduidelijk of dit oorzaak of gevolg is. Bij andere ziekten waarbij de bijnierschorsfunctie gestoord is, en ook het DHEA in bloed verlaagd is, wordt door sommige artsen ook dit hormoon in tabletvorm voorgeschreven.

Onvoldoende mannelijk geslachtshormoon: Onvoldoende functie van de mannelijke geslachtsklieren, de testikels, wordt ook bij zo’n 75% van de patiënten gezien. Dit kan soms alleen door laboratoriumonderzoek aangetoond worden. Indien er te weinig mannelijk geslachtshormoon wordt geproduceerd, en er klachten zijn van afgenomen spiermassa, minder zin in sex, en impotentie, dan kan overwogen worden ook dit hormoon in tabletvorm (of met injectie) aan te vullen. Zijn er problemen met de erectie zonder dat daarvoor een hormoontekort verantwoordelijk lijkt, dan kan het gebruik van sildenafil (Viagra®) worden overwogen. Gebruik van dit middel kan echter voor sommige mensen (bijvoorbeeld hartpatiënten) zeer schadelijk zijn.

Schildklierziekten: Een stoornis van de functie van de schildklier bij X-ALD is beschreven, maar omdat schildklierziekten erg veel voorkomen is het niet zeker of dit door X-ALD wordt veroorzaakt. Onderzoek naar een te traag werkende schildklier dient te gebeuren bij klachten van extreme vermoeidheid, gewichtstoename, obstipatie, depressie en haaruitval.

Neurologische problemen

Hierbij dienen de snel progressieve hersenbeschadiging zoals die bij CCALD voorkomt en de ruggenmerg- en zenuwproblemen van AMN van elkaar te worden onderscheiden. Het bewegingsapparaat (gewrichten, spieren) kan als gevolg van de afwijkingen aan het zenuwstelsel worden overbelast of beschadigd.

CCALD
Momenteel is er maar één behandeling die bij CCALD kan helpen: beenmergtransplantatie. Voorwaarde is dan wel dat de uitvalsverschijnselen licht zijn. Daarnaast moet er een geschikte donor zijn, bij voorkeur een gezonde broer of zus. Het is een risicovolle ingreep die gepaard gaat met een zware behandeling (chemotherapie) en een isolatie van tenminste een maand (vanwege het infectiegevaar) inhoudt. Ook is behandeling met afstotingsremmende middelen nodig. Het werkingsmechanisme is niet geheel bekend. Aangenomen wordt dat de cellen van het beenmerg van de donor in staat zijn in het lichaam van de ontvanger ZLKV af te breken, zodat er minder gestapeld wordt. Een andere theorie is dat door de behandeling met cytostatica het afweersysteem dat de ontstekingsreactie in de hersenen veroorzaakt wordt stilgelegd. Het risico op complicaties van deze behandeling neemt toe naarmate een patiënt ernstiger is aangedaan, hij ouder is, en een donor heeft die minder goed bij hem past. Voor alle duidelijkheid: een transplantatie moet alleen overwogen worden bij het begin van hersenbeschadiging, en niet bij AMN waarbij alleen het ruggenmerg en zenuwen in armen en benen zijn betrokken.

Dan zijn er een aantal symptomen bij X-ALD die behandeld kunnen worden. Bij CCALD en de andere vormen met ernstige hersenbeschadiging kunnen epileptische aanvallen ontstaan, die als zij vaak voorkomen of zeer hinderlijk zijn moeten worden behandeld. Dit kan met de voor andere epilepsieën gebruikte middelen, zoals o.a. valproaat (Depakine®) of carbamazepine (Tegretol®). Vanwege voortschrijdende afwijkingen aan de hersenen kunnen slikproblemen ontstaan. Eten en drinken worden daardoor steeds moeilijker, en verslikken (met alle gevolgen van dien) is een gevaarlijk probleem. Dit kan worden opgelost via een maag- of duodenumsonde, en eventueel met een zogenaamde PEG (percutane endoscopische gastrostomie) sonde waarmee een slangetje door de buikwand heen direct in de maag wordt gelegd.

AMN
Bij mannen met AMN en draagsters met AMN-achtige symptomen staan andere verschijnselen op de voorgrond. Spasticiteit van de benen kan een zeer hinderlijk en pijnlijk probleem worden. Met bepaalde spierverslappende middelen (waaronder baclofen (Lioresal®), dantroleen (Dantrium®), en tizanidine (Sirdalud®) kan hier iets tegen worden gedaan. Soms zijn de klachten zo hevig dat met een pompje continu baclofen direct in de ruggenmergsholte kan worden gegeven. Incontinentie voor urine is een ander groot probleem. Er ontstaat een probleem tussen de samenwerking van de sluitspier van de blaas, en de spieren in de blaaswand. Soms is de blaasspier te sterk aangespannen en kan de urine de blaas niet verlaten, soms zijn de spieren in de blaaswand zo sterk aangespannen dat de blaas zich voortdurend ledigt. Onderzoek door een uroloog is dan nodig om uit te maken wat het probleem is, en te kijken of er met bepaalde medicijnen iets tegen te doen is. Een probleem waar veel minder over gesproken wordt is de incontinentie voor ontlasting. Het is een groot probleem dat kan leiden tot een sociaal isolement. Incontinentie voor ontlasting kan ook andere oorzaken hebben, en daarom is het belangrijk dat dat wordt uitgezocht door een maag-darm-lever arts (gastro-enteroloog). Mocht er ondanks het inroepen van de hulp van deze specialisten geen verbetering zijn, dan is het goed een incontinentieverpleegkundige te raadplegen. De meeste grote ziekenhuizen hebben zo’n verpleegkundige.

Het bewegingsapparaat: Tenslotte kan er als gevolg van de spasticiteit een overbelasting van de wervelkolom (rug en nek), en van de heupen, knieën en enkels ontstaan. Met tegen gewrichtsklachten gerichte pijnbestrijders zoals onder andere ibuprofen (Brufen®) en diclofenac (Voltaren®) is hier meestal wel iets tegen te doen.

Experimentele therapieën

Algemeen: Van veel middelen is inmiddels duidelijk dat zij niet of nauwelijks werken. Behandeling met prednison, gamma-globuline (immunoglobuline), bepaalde cytostatica en ß-interferon hielp niet. Enig effect van een vetbeperkt dieet dat wordt aangevuld met “Lorenzo’s olie” (een combinatie van erucazuur en oliezuur) is niet uitgesloten bij patiënten die nog geen neurologische uitvalsverschijnselen hebben, maar bij patiënten met neurologische klachten is geen aantoonbaar effect gemeld.

“Lorenzo’s olie”
Lorenzo’s olie therapie is gebaseerd op de kennis dat ZLKV niet alleen via ons voedsel binnenkomen maar ook door het lichaam zelf geproduceerd worden d.m.v. ketenverlenging van lang-keten vetzuren. Laboratorium experimenten lieten zien dat het kweken van fibroblasten van X-ALD patiënten in de aanwezigheid van onverzadigde vetzuren resulteerde in verlaging van de ZLKV. Behandeling van X-ALD patiënten met een vetbeperkt dieet dat wordt aangevuld met “Lorenzo’s olie” (een combinatie van erucazuur en oliezuur) resulteerde in een normale concentratie ZLKV in het bloed. Deze spectaculaire en hoopgevende resultaten hebben ertoe geleid dat er wereldwijd honderden X-ALD patiënten behandeld werden met “Lorenzo’s olie”. Echter, al snel bleek dat de olie geen effect had op het ziektebeloop. “Lorenzo’s olie” kan X-ALD patiënten niet beschermen tegen het krijgen van AMN of cerebrale ALD. Patiënten die al neurologische symptomen hadden verslechterden, ondanks de normalisatie van de ZLKV in het plasma. Er zijn vele gevallen bekend van patiënten die bij aanvang van de therapie nog geen symptomen hadden, maar ondanks de olie toch symptomen hebben gekregen. Onderzoek in de hersenen van overleden patiënten die de olie gebruikt hadden wees uit dat de olie geen effect heeft op de ZLKV in de hersenen, de ZLKV waarden waren niet verlaagd. Men concludeerde dat “Lorenzo’s olie” de hersenen niet bereikt, hetgeen wordt veroorzaakt door de bloed-hersen barrière. De bloed-hersen barrière scheidt de hersenen van de rest van het lichaam en het beschermt de hersenen tegen het binnendringen van allerlei mogelijk schadelijke stoffen die in het bloed kunnen voorkomen.

Neurologisch asymptomatische jongens jonger dan 10 jaar die met “Lorenzo’s olie” worden behandeld krijgen volgens een in Amerika uitgevoerd retrospectief onderzoek bij grote therapietrouw minder vaak cerebrale afwijkingen dan de jongens die de olie minder goed gebruikten. Daarom wordt het gebruik van “Lorenzo’s olie” in Amerika wel aangeprezen voor neurologisch asymptomatische jongens.
In 2010, 21 jaar na het ontwikkelen van “Lorenzo’s olie” is het eigenlijk nog steeds niet goed bekend wat nu werkelijk het effect van “Lorenzo’s olie” is op het ziekte beloop. De retrospectieve studie hierboven beschreven is misschien hoopgevend, maar enkele kritische kanttekeningen moeten wel geplaatst worden. De belangrijkste is het ontbreken van de controle (onbehandelde) groep.

Op basis van de bevindingen is men in Baltimore (VS) in 2007 begonnen met een groot onderzoek naar het effect van “Lorenzo’s olie” bij X-ALD patiënten. De opzet is een echte studie met een onbehandelde (placebo) groep.

Lovastatine
In 1998 werd door de groep van Dr. Inderjit Singh aangetoond dat behandeling van fibroblasten van X-ALD patiënten met lovastatine resulteert in een verlaging van de ZLKV in deze cellen. Lovastatine is een cholesterol verlagend middel dat door vele mensen buiten Nederland, met te hoge cholesterol waarden in het bloed, gebruikt wordt. In Nederland is het middel niet geregistreerd en niet verkrijgbaar. Het middel heeft vrijwel geen bijwerkingen. De onderzoekers behandelde ook een kleine groep X-ALD patiënten. Binnen enkele maanden waren de ZLKV in het bloed genormaliseerd in een aantal patiënten. Over het effect op de concentraties ZLKV in de hersenen is niets bekend, daar zal nog meer onderzoek voor nodig zijn. Het mechanisme waarmee lovastatine de ZLKV verlaagt, is ook nog niet opgehelderd. Daarnaast zijn er enkele zaken bij deze studie onduidelijk.

In 2007 is er in het Academisch Medisch Centrum een studie uitgevoerd om het effect van lovastatine goed in kaart te brengen. Veertien X-ALD patiënten namen deel aan de studie. De studie is opgezet als een dubbelblinde placebo-gecontroleerde cross-over studie. Dit betekent dat de patiënten gedurende de helft van de behandelingsperiode een placebo krijgen en gedurende de andere helft lovastatine. Alleen weet zowel de patiënt als de behandelend arts niet wat de patiënt in welke periode krijgt. De resultaten van de studie zijn in januari 2010 gepubliceerd in de New England Journal of Medicine. De behandeling met lovastatine resulteerde in een verlaging van het plasma cholesterol. De ZLKV daalde met ongeveer 20%, maar bleven nog steeds 2-3x hoger dan het controle niveau. Er was echter geen effect van de behandeling met lovastatine op de ZLKV niveaus in bloedcellen.

Gentherapie

Dr Patrick Aubourg en Dr Nathalie Cartier zijn in 1994 begonnen met het ontwikkelen van gentherapie voor X-ALD. De procedure is een ex vivo benadering. Dit houdt in dat de beenmergcellen van de patiënt geïsoleerd worden, vervolgens worden de beenmergcellen in het laboratorium behandeld met een onschadelijk virus waarin een normale kopie van het X-ALD gen aangebracht is. Na behandeling worden de beenmergcellen van de patiënt, die nu een normaal ALD eiwit produceren, weer teruggegeven aan de patiënt. In 2006 is de eerste X-ALD patiënt behandeld, in 2007 de tweede en in 2008 nog een derde patiënt. Alle drie waren jongens met vroege tekenen van witte stof veranderingen. De resultaten van de behandeling van de eerste twee getransplanteerde jongens zijn in 2009 gepubliceerd in Science.

De twee jongens werden gedurende 24 en 30 maanden vervolgd. Vijftien procent van de bloedcellen produceerde het normale ALD eiwit gedurende deze periode. Herhaalde MRI scans van de hersenen en cognitieve tests toonden aan dat de progressie van de ziekte na 14 tot 16 maanden stopte. Dit is vergelijkbaar met het klinische beloop na een normale beenmergtransplantatie.

Tot slot

Wanneer bij iemand de diagnose X-ALD is gesteld kan dit tot ingrijpende veranderingen in een gezin of familie leiden. Maar hoe moeilijk het ook is hiermee om te gaan, er mag nooit en te nimmer worden nagelaten onderzoek te doen bij de overige familieleden, als zij dat tenminste goed vinden. In de meeste gevallen blijken er namelijk meer gevallen per familie te zijn. En vroege herkenning van patiënten is noodzakelijk om vroegtijdig een bijnierschorsinsufficiëntie te ontdekken en te behandelen, of te gaan zoeken naar een geschikte donor voor een beenmergtransplantatie.

Wanneer de diagnose is gesteld is het belangrijk om in contact te blijven met een specialist die iets af weet van X-ALD. Zo kan regelmatig worden onderzocht of er een bijnierschorsinsufficiëntie is ontstaan, en of er afwijkingen in de hersenen zijn die een beenmergtransplantatie noodzakelijk maken.

Heel belangrijk is het om in contact te blijven met lotgenoten en medepatiënten, die sinds 1993 verenigd zijn in “De Belangenvereniging X-gebonden Adrenoleukodystrofie”. Deze vereniging heeft medische adviseurs die regelmatig in contact zijn met de beste onderzoekers op X-ALD gebied in binnen- en buitenland. Het motto van de Amerikaanse vereniging van patiënten met witte stof ziekten, de United Leukodystrophy Foundation (ULF), is overigens niet voor niets: “You are not alone …..”.

afbeelding van de Engelse vlag English    afbeelding van de Nederlandse vlag Nederlands    afbeelding van de Franse vlag Français   afbeelding van de Spaanse vlag Español   afbeelding van de Duitse vlag Deutsch