Klinische varianten
April 15th, 2010 |Een stukje geschiedenis
Al in het begin van de vorige eeuw (1910) werd voor het eerst in de medische literatuur een ziektegeschiedenis van een patiënt beschreven waarvan nu aangenomen wordt dat die X-ALD had. In 1923 werd voor het eerst het verband gelegd tussen afwijkingen aan het zenuwstelsel en gestoorde functie van de bijnieren. In 1963 werd ontdekt dat de ziekte veroorzaakt moest worden door een afwijking in het zogenaamde geslachtschromosoom, het X-chromosoom.
De naam X-gebonden adrenoleukodystrofie werd in het begin van de 70-er jaren bedacht. De “X” staat voor de aan het X-chromosoom gebonden overerving. Met “adreno” wordt aangegeven dat de bijnier (in het Latijn “glandula adrenalis”) bij het ziekteproces is betrokken. “Leukodystrofie” geeft aan dat de witte (“leuko”) stof van de hersenen, een soort isolatielaag om de zenuwcellen heen, niet goed gevormd is, of beschadigd raakt (“dystrofie”).
Aanvankelijk werd aangenomen dat de ziekte alleen bij jongens voorkwam. Geleidelijk aan is duidelijk geworden dat er verschillende vormen van X-ALD zijn. Soms ontstaan de eerste verschijnselen voor het 10e levensjaar, soms op hoge leeftijd. Nu eens zijn vooral de bijnieren aangedaan, dan weer vooral het zenuwstelsel. Al met al kunnen er tenminste 6 verschillende vormen worden onderscheiden. Soms is het zeer moeilijk de vorm te benoemen.
In 1976 werd ontdekt dat er een stapeling in verschillende weefsels optreedt van een bepaald soort vetzuren, zogenaamde verzadigde zeer lang-keten vetzuren (ZLKV). Sinds 1987 is bekend dat deze stapeling ontstaat door het onvermogen van het lichaam deze ZLKV af te breken in peroxisomen. Deze peroxisomen zijn zeer kleine structuren die in de lichaamscellen voorkomen, en een aantal specifieke functies hebben. Voorbeelden hiervan zijn het maken van een aantal essentiële stoffen, en het afbreken van de ZLKV. Het X-ALD gen werd in 1993 ontdekt op het X-chromosoom. Tot op heden is in iedere familie waarin X-ALD voorkomt een afwijking gevonden in dit stukje erfelijk materiaal (ook wel DNA genoemd). Het X-ALD gen zorgt ervoor dat een bepaald eiwit, het ALD proteïne (ALDP), wordt gemaakt. Dit eiwit kan worden aangetoond in de wand van peroxisomen.
Vanaf het begin van de 80-er jaren is op allerlei manieren geprobeerd iets aan X-ALD te doen. De meeste bekende behandeling is waarschijnlijk die met “Lorenzo’s olie”. Over deze behandeling bij een jongen met X-ALD, Lorenzo Odone is in de Verenigde Staten zelfs een speelfilm gemaakt (Lorenzo’s oil), die in 1993 in Nederland in première ging. Maar er zijn ook andere behandelingen geprobeerd. Hierover later meer.
Het ontstaan van de schade
Het is pas voor een deel duidelijk wat de schade aan het zenuwstelsel en hormoon-producerende organen veroorzaakt. Wat betreft het zenuwstelsel moeten er twee geheel verschillende processen van elkaar worden onderscheiden, die samen, of afzonderlijk kunnen voorkomen.
Ten eerste ontstaat er waarschijnlijk door de stapeling van ZLKV een afwijking in de functie van de wand (membraan) van zenuwcellen (neuronen, axonen). De celwand bestaat voor een groot gedeelte uit vetten (lipiden), waarvan ook bij mensen die geen X-ALD hebben ZLKV zijn opgenomen. Bij een gestoorde afbraak van ZLKV zullen deze vetzuren teveel in de vetten van de celmembranen worden ingebouwd. Dit beïnvloedt de functie van deze cellen negatief, en uiteindelijk zullen de cellen hun functie grotendeels of helemaal verliezen. Dit proces heeft vele jaren nodig om te ontstaan, en begint soms op jonge leeftijd, soms later. Bij patiënten uit zich dit doorgaans in schade aan het ruggenmerg en de zenuwen in de benen. Die schade wordt zeer geleidelijk aan erger.
De schade die bij sommige vormen aan de hersenen ontstaat dient hiervan te worden onderscheiden. Dit proces wordt meestal op de kinderleeftijd gezien, maar kan minder vaak ook op de volwassen leeftijd voorkomen. Gedacht wordt dat bepaalde cellen (macrofagen) die betrokken zijn bij het recyclen van de witte stof van de hersenen, het myeline (dit is een natuurlijk proces), op een gegeven moment zo beladen worden met ZLKV dat ze sterven. Hierbij komen allerlei stoffen vrij (cytokinen) die de afweercellen van het lichaam activeren. Er ontstaat een kettingreactie waarbij de afweerreactie ook eigen weefsels aantast. Door deze reactie wordt de witte stof van de hersenen in een snel tempo afgebroken (demyelinisatie), en ontstaat er onherstelbare schade. Meestal breidt deze beschadiging zich in een rap tempo uit, totdat alle witte stof is afgebroken. Zonder de witte stof kunnen de hersenen niet meer functioneren.
Naast het zenuwstelsel worden ook een aantal organen die hormonen maken aangetast. Hormonen zijn stoffen die bepaalde cellen kunnen aanzetten iets te produceren, of daar juist mee te stoppen. Bij X-ALD worden de cellen van de bijnierschors beschadigd, die normaal hormonen maken (cortisol, aldosteron, dehydro-epiandrosteron) die essentieel zijn voor de afweer en de mineraal- en water huishouding van het lichaam. Ook hebben veel mannen met X-ALD een verlaagde productie van het mannelijk geslachtshormoon, testosteron, doordat de cellen (van Leydig) die in de testikel dit hormoon maken worden beschadigd. Dit kan zich oner andere uiten in onvruchtbaarheid of impotentie.
De verschillende vormen van X-ALD
Het is vooralsnog onbekend waarom er verschillende vormen (ook wel fenotypen) van X-ALD zijn. In één familie kunnen meerdere vormen voorkomen, onafhankelijk van de hoogte van de ZLKV in het bloed, of van de gevonden afwijking in het erfelijk materiaal. Het is zelfs zo dat bij eeneiige tweelingen verschillende vormen zijn beschreven. De twee meest voorkomende vormen zijn de zogenaamde “childhood” cerebrale adrenoleukodystrofie (CCALD), gekenmerkt door een zich snel uitbreidende hersenbeschadiging bij jongens, en adrenomyeloneuropathie (AMN), een aandoening van het ruggenmerg en de zenuwen in armen en benen, die vooral bij mannen tussen de 25 en 50 ontstaat.
CCALD: Bij CCALD is de ontwikkeling na de geboorte aanvankelijk normaal. Maar tussen het 4e en 10e jaar ontstaan er in enkele maanden verschijnselen van abnormaal, druk gedrag, achteruitgang van de prestaties op school, en problemen met het zien en horen. Dit alles wordt veroorzaakt door een ontsporing van het afweersysteem in de hersenen, waardoor de witte stof ernstig en onherstelbaar wordt beschadigd. Mogelijk wordt deze reactie in gang gezet door een stapeling van ZLKV. Naarmate er meer witte stof verdwijnt nemen ook de verschijnselen toe. Zo ontstaan er epileptische aanvallen, problemen met slikken en spreken, een spastische verlamming aan armen en benen, en dementie. De meeste jongens met CCALD zijn binnen 3 jaar na het ontstaan van de eerste tekenen van de beschadiging aan de hersenen in een toestand waarin ze bedlegerig zijn en niet meer in staat zijn te communiceren, of al aan de gevolgen van de ziekte overleden. De prognose van CCALD is dus zeer slecht. Ongeveer 1/3 van alle gevallen van X-ALD uit zich als CCALD.
Een op CCALD gelijkend beeld kan ook ontstaan tussen het 10e en 20e jaar, en er wordt dan gesproken van adolescente cerebrale ALD (AdolCALD). Ontstaan een dergelijk beeld boven de leeftijd van 21 jaar, dan spreekt men van adulte cerebrale ALD (ACALD). Deze vormen komen sporadisch voor.
AMN: Bij AMN is het ziektebeeld anders. In plaats van een heftige ontstekingsreactie in de hersenen ontstaat hier een geleidelijke achteruitgang van de functie van het ruggenmerg en de zenuwen in armen en benen. Krachtsverlies en gevoelsstoornissen in de benen, en problemen met de controle over de blaas en darmen zijn dan het gevolg. Meestal ontstaan er klachten tussen het 25e en 50e jaar, maar soms ook eerder of later. Na het ontstaan van de eerste verschijnselen duurt het zo’n 10 tot 20 jaar voordat iemand niet meer in staat is zelfstandig te lopen. De levensverwachting kan normaal zijn, maar soms ontstaat er bovenop het beeld van de AMN dezelfde hersenbeschadiging zoals die bij de CCALD wordt gezien. Gebeurt dit, dan zijn ook hier de vooruitzichten slecht. Volgens de laatste schattingen heeft bijna de helft van alle patiënten met X-ALD AMN.
Addison-only: Bij 10-15% van alle mannen en jongens die X-ALD blijken te hebben ontbreken afwijkingen aan het zenuwstelsel, maar is wel de functie van de bijnieren verminderd. Dit wordt ook wel de “Addison-only” vorm genoemd. Dit is een ernstige aandoening die, in tegenstelling tot de neurologische afwijkingen, wel goed behandeld kan worden. Niet goed werkende bijnieren produceren onvoldoende hormonen (zoals o.a. cortisol en dehydro-epiandrosteron). Gelukkig kan dit simpel worden behandeld door het tekort aan hormonen met dezelfde stoffen in tablet vorm te geven. De laatste jaren is duidelijk geworden dat de “Addison-only” variant niet een definitieve vorm van X-ALD is. De meeste patiënten zullen later in het leven AMN, of soms zelfs CCALD, AdolCALD of ACALD ontwikkelen.
Andere vormen: Heel sporadisch is alleen de functie van de testikels verminderd, zonder dat de bijnieren afwijkingen vertonen, en zonder dat er afwijkingen aan het zenuwstelsel zijn. De verschijnselen liggen dan op het seksuele vlak, omdat de gevolgen van een tekort aan mannelijk hormoon (testosteron) zich kunnen uiten in een verminderde zin in sex, problemen met de erectie, en onvruchtbaarheid.
Tegenwoordig worden door het doen van uitgebreid familieonderzoek nadat bij een patiënt X-ALD is vastgesteld steeds meer familieleden vroegtijdig geïdentificeerd. Daarbij zijn patiënten bij wie alleen de ziekte kan worden aangetoond door een abnormale concentratie van ZLKV of onderzoek van het DNA, terwijl zij nog geen symptomen van de ziekte vertonen. Ongeveer 5% van alle X-ALD patiënten heeft (nog) geen afwijkingen aan het zenuwstelsel, en evenmin afwijkingen aan de bijnieren en de testikels. Zij worden “asymptomatische” of “presymptomatische” patiënten genoemd.
Draagsters: X-ALD staat te boek als een “mannenziekte”. Lange tijd werd gedacht dat vrouwen geen symptomen zullen ontwikkelen, ook al wordt een X-gebonden ziekte via hen doorgegeven. Al in 1991 echter werd op een bijeenkomt van de United Leukodystrophy Foundation in de V.S. een groep vrouwen met X-ALD onderzocht en bleek een aanzienlijk deel afwijkingen bij het neurologisch onderzoek te hebben. Het is nu duidelijk dat vrouwen AMN-achtige verschijnselen kunnen krijgen. Incontinentie, en een spastische verlamming aan de benen komen vaak voor, en lijken toe te nemen met het vorderen van de leeftijd. Boven de leeftijd van 60 jaar heeft ca. 75% van de draagsters bij lichamelijk onderzoek afwijkingen aan de benen die kunnen worden toegeschreven aan X-ALD. Deze zijn in het algemeen minder ernstig bij mannen met AMN, maar soms leiden ze wel tot ernstige invaliditeit.
Ook zijn er bij draagsters afwijkingen aan de bijnieren beschreven, maar dit komt zelden voor. Bij ongeveer 1 op de 100 draagsters worden er bij laboratoriumonderzoek tekenen gevonden van stoornissen, die in een enkel geval behandeling met hydrocortison noodzakelijk maken.
In 2008 is in het Academisch Medisch Centrum door Dr. Marc Engelen een onderzoek gestart dat speciaal gericht is op vrouwen met X-ALD. Dit is het eerste onderzoek waarin systematisch in een zo groot mogelijke groep vrouwen wordt gekeken naar (neurologische) klachten, afwijkingen bij neurologisch onderzoek, zenuwgeleidingsonderzoek en waarbij ook bloed en huidbiopten verzameld worden. Sterke punten van dit onderzoek zijn dat het een zogenaamd “prospectief onderzoek” is, waarbij met een vooropgezet plan gegevens worden verzameld i.t.t. “retrospectief onderzoek” waarbij alleen in de oude statussen wordt gekeken. Dit levert de grootste kans op niet vertekende en betrouwbare resultaten.
