Neugeborenenscreening

February 13th, 2017 |

Rachel Salzman, DVM (CSO, The Stop ALD Foundation), Alfried Kohlschütter, M.D. (Übersetzung) and Stephan Kemp, Ph.D

Einleitung

Babys mit ALD sind bei Geburt neurologisch normal. Bei Knaben kann jedoch eine frühe Diagnose zu lebensrettenden Maßnahmen führen. Zu diesen gehört einerseits der rechtzeitige Beginn einer Behandlung mit Nebennierenhormonen bei Nachweis des Versagens der Nebennieren, andererseits werden dadurch die Voraussetzungen für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) geschaffen zur Behandlung einer zerebralen ALD. Die HSCT kann das oft tödliche Voranschreiten der zerebralen Demyelination stoppen, vorausgesetzt die Behandlung wird in einem sehr frühen Stadium der Krankheit durchgeführt. Leider ist diese Behandlung nur innerhalb eines engen Zeitfensters wirksam, das oft verpasst wird. Das Neugeborenenscreening ermöglicht die Nutzung dieses „Fensters des Möglichen“ durch rechtzeitige Einleitung dieser erprobten Therapien.

Im Februar 2016 wurde die ALD in den USA auf die Liste der für das Neugeborenenscreening empfohlenen Krankheiten gesetzt, d.h. auf eine bundesstaatliche Liste aller genetischen Krankheiten, die für die Programme des Neugeborenenscreenings in den Einzelstaaten empfohlen werden. Der Staat New York begann das Neugeborenenscreening für ALD am 30. Dezember 2013. Anschließend haben andere Staaten (Connecticut und Kalifornien) ebenfalls mit dem Screening für ALD begonnen (Abb. 1). In einigen anderen Staaten der USA (Massachusetts, Illinois, Minnesota, New Jersey, Florida und Washington) sind die gesetzgeberischen Voraussetzungen für das Neugeborenenscreening auf ALD geschaffen worden. Außerhalb der USA hat in den Niederlanden der Gesundheitsminister zugestimmt, das Programms des Neugeborenenscreenings um ALD zu erweitern. Man geht davon aus, dass es Neugeborenenscreening für ALD in den genannten Staaten und Ländern beginnen wird, sobald Fragen der Finanzierung, der Testverfahren und die Regelung der Nachsorge geklärt sind.

 

Abbildung 1: Die Landkarte zeigt diejenigen Staaten, wo das Neugeborenenscreening für ALD begonnen hat (grün) sowie Staaten und Länder, wo die gesetzgeberischen Voraussetzungen dazu bestehen (orange).

 

Kriterien für den Einschluss in das Screeningsprogramm

International besteht breite Übereinstimmung über die Kriterien für den Einschluss einer Krankheit in das Programm des Neugeborenenscreenings.

  1. Die frühe Diagnose muss einen unmittelbaren Vorteil für das Neugeborene haben. Der gesundheitliche Gewinn muss erheblich sein und als Ergebnis einer frühen Intervention bei einer schweren Krankheit mit bekanntem natürlichen Verlauf eintreten.
  2. Der Screeningtest muss von guter Qualität sein. Er muss eine hohe Spezifität und Sensitivität aufweisen, d.h. der Anteil sowohl falsch positiver als auch falsch negativer Ergebnisse muss sehr niedrig sein.

 

Historisches

Im Jahre 2004 hat Professor Hugo Moser bei einem Treffen des nationalen Beratungskomitees für das Neugeborenenscreening in USA vorgeschlagen, ALD auf die Liste der für das Neugeborenenscreening empfohlenen Krankheiten zu setzen. Das einzige Problem bestand darin, dass es einen verlässlichen Test für das Neugeborenenscreening noch nicht gab. Zur Überwindung des Problems sammelte er Geld und rekrutierte ein Team von Forschern am Kennedy-Krieger-Institut (Baltimore, MD), um einen geeigneten Biomarker zu finden und einen Test mittels Tandem-Massenspektrometertrie (MS/MS) zu entwickeln. Im Jahr 2006 berichtete das Team über die Identifizierung von C26:0-Lysophosphatidylcholin (C26:0-LPC) in Trockenblutproben, die nach der Geburt aus Venenblut von Knaben mit ALD gewonnenen waren (Hubbard et al. 2006). In den nachfolgenden Jahren haben Wissenschaftler die Analysetechnik weiter verbessert (Hubbard et al. 2009; Theda et al. 2014). Zusammen mit Forschern an der Mayo-Klinik (Rochester, Minnesota) wurde dann eine massentaugliche Methode für die Analyse des C26:0-LPC entwickelt (Haynes and De Jesús 2012; Turgeon et al. 2015). Im Jahre 2013 wurde diese Methode an 100.000 anonymen Trockenblutproben validiert.

 

Das Aidan-Gesetz

Im April 2012, nach dem Tod ihres Sohnes Aidan, der an cerebraler ALD gelitten hatte und zu spät diagnostiziert worden war, entwarf die Familie Seeger das Aidan-Gesetz und unterstützte seinen Weg in die Gesetzgebung des Staates New York. Das Gesetz wurde im Februar 2013 verabschiedet und trat im März 2013 in Kraft. Am 30. Dezember 2013 begann das Labor für Neugeborenenscreening des Staates New York mit dem Testen von Babys auf ALD.

 

Erste Erfahrungen im Staat New York

Während der ersten drei Jahre testete der Staat New York über 700.000 Neugeborene und identifizierte 45 Babys mit ALD: 22 Knaben und 23 Mädchen. Von diesen Zahlen ausgehend beträgt die Inzidenz der ALD bei Geburt 1 auf 15.000. Wenn ein Neugeborenes mit ALD identifiziert worden ist, wird der Arzt der Familie benachrichtigt und eine Überweisung an einen klinischen Genetiker veranlasst, um die Diagnose zu bestätigen. Außerdem erfolgt eine genetische Beratung und Unterstützung auf der Suche nach anderen Familienangehörigen, bei denen ein Risiko für ALD besteht (erweitertes Familienscreening).

Für Knaben ist es notwendig, planmäßig und wiederholt MRT-Untersuchungen des Gehirns durchzuführen, um die frühesten Anzeichen des Beginns einer zerebralen ALD zu erkennen. Außerdem müssen Tests der Funktion der Nebennieren veranlasst werden, um ein Versagen dieses Organs zu erkennen. Erforderlich ist eine umfassende Beurteilung neurologischer, neuropsychologischer und neuroradiologischer Befunde, sowie von Tests der Nebennierenfunktion, weil es keinen Test gibt, mit dem der klinische Verlauf eines einzelnen Babys mit einer ALD-Mutation vorausgesagt werden kann.

 

Der ALD-Test des Neugeborenenscreenings

Beim C26:0-LPC-Test und den dazu benötigten Materialien kann es in verschiedenen Laboratorien kleine Unterschiede geben, jedoch wird überall die ALD-Diagnose nach einem 3-Stufen-Schema gestellt (Abb. 2). Die erste Stufe besteht in einer massentauglichen Standard-MS/MS-Analyse von C26:0-LPC. Proben mit einem erhöhten Gehalt an C26:0-LPC werden dann in einer zweiten Stufe mittels HPLC-MS/MS analysiert. Diese Methode ist spezifischer, aber auch zeitaufwendiger. In solchen Proben, bei denen jetzt C26:0-LPC immer noch erhöht ist, findet als dritte Stufe die Sequenzierung des ABCD1-Gens statt.

 

Abbildung 2: Prinzip des 3-Stufen-Screenings auf ALD.

Erfordernisse

In verschiedenen Ländern gibt es maßgebliche Erfordernisse und laufende ethische Diskussionen im Hinblick auf die Einführung des Neugeborenenscreenings auf ALD.

Als Ergebnis der Tatsache, dass ALD in den USA auf die Liste der für das Neugeborenenscreening empfohlenen Krankheiten gesetzt worden ist, ist zu erwarten, dass das Neugeborenenscreening auf ALD in den nächsten Jahren in einer wachsenden Zahl von US-Staaten begonnen werden wird und dass andere Länder folgen werden. Diese Maßnahmen werden den klinischen Verlauf von hunderten von ALD betroffenen Babys beträchtlich verbessern und außerdem von Vorteil für ihre biologischen Verwandten und anderen Angehörigen sein.

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